Durwalumab w skojarzeniu z karboplatyną i etopozydem w leczeniu wielkokomórkowego raka neuroendokrynnego płuc (LCNEC) (DUPLE)

Kryteria przyjęcia:

• Możliwość wyrażenia podpisanej świadomej zgody, która obejmuje zgodność z wymogami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w niniejszym protokole.
• Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane upoważnienia uzyskane od pacjenta/przedstawiciela prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych.
• Wiek ≥18 lat w chwili przystąpienia do badania
• Histologicznie lub cytologicznie (tylko bloki komórkowe; rozmazy są niedopuszczalne) udokumentowany wielkokomórkowy rak neuroendokrynny płuc (LCNEC)
• Choroba w stadium IV lub nieresekcyjnym stadium IIIB, którego nie da się bezpiecznie ująć w jednym polu RT (np. nadobojczykowe N3, T4 przez naciek trzonu kręgu), zgodnie z 8. wydaniem Podręcznika oceny stopnia zaawansowania nowotworu AJCC
• Masa ciała > 30 kg
• Brak wcześniejszej chemioterapii lub leczenia innym ogólnoustrojowym lekiem przeciwnowotworowym. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioradioterapię z powodu miejscowo zaawansowanego LCNEC płuc, musieli być leczeni w celu wyleczenia i mieć przerwę w leczeniu trwającą co najmniej 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii do nawrotu choroby, progresji lub rozpoznania przerzutowego LCNEC. W takim przypadku cała toksyczność wynikająca z poprzednich zabiegów powinna ustąpić i nie powinna występować żadna skumulowana toksyczność stopnia >1 (patrz także Sekcja 4.2 „Kryteria wykluczenia”).
• Nie ma potrzeby jednoczesnego napromieniania klatki piersiowej
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni
• Co najmniej jedna zmiana mierzalna zgodnie z RECIST v 1.1 poza OUN, wcześniej nie napromieniana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥ 15 mm) za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) i który jest odpowiedni do dokładnych, powtarzanych pomiarów
• Odpowiednia czynność hematologiczna, o czym świadczy bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/µl, hemoglobina ≥9 g/dl (5,58 mmol/l) i liczba płytek krwi ≥100 000/µl.
• Prawidłowa funkcja wątroby i nerek:
• Bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy normy [GGN]
• AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x górna granica normy mieszcząca się w placówce, chyba że występują przerzuty do wątroby – w takim przypadku musi wynosić ≤5 x GGN
• Kreatynina w surowicy ≤1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny obliczony według wzoru Cockcrofta i Gaulta > 60 ml/min
• Pacjent ma odpowiednią funkcję krzepnięcia, jak określono w międzynarodowym współczynniku znormalizowanym (INR) ≤1,5 ​​i czasie częściowej tromboplastyny ​​(PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). Pacjenci przyjmujący pełną dawkę leku przeciwzakrzepowego muszą przyjmować stałą dawkę (przez co najmniej 14 dni) doustnego leku przeciwzakrzepowego lub heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). W przypadku leczenia warfaryną pacjent musi mieć INR ≤3,0.
• Pacjentki muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego i nie mogą karmić piersią przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w stanie rozrodczym, lub muszą wykazać, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:
• Okres pomenopauzalny definiowany jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych
• Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania egzogennych terapii hormonalnych i których poziomy LH i FSH mieszczą się w zakresie pomenopauzalnym według instytucji
• Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej poprzez histerektomię, obustronne wycięcie jajowodów lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów
• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i/lub partnera) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu powoduje niski wskaźnik niepowodzeń (< 1% rocznie), oraz na kontynuację jej stosowania przez 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie. Do metod tych zalicza się: złożoną (zawierającą estrogen i progestagen) antykoncepcję hormonalną, antykoncepcję hormonalną zawierającą wyłącznie progestagen związaną z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronne okluzja jajowodów i partner poddany wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner przez cały czas trwania badania).
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą wyrazić chęć stosowania barierowych środków antykoncepcyjnych (tj. prezerwatyw) podczas stosunków płciowych ze wszystkimi partnerami w trakcie leczenia chemioterapią i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub 90 dni po ostatniej dawce chemioterapii. durwalumab, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
• Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza

Kryteria wyłączenia:

• Objawowe przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego (wymagana jest tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny głowy w ciągu 4 tygodni przed randomizacją) wymagające natychmiastowej radioterapii w celu leczenia paliatywnego. Do leczenia kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi zmianami w OUN, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria:
• U pacjenta nie występowały w wywiadzie krwotoki śródczaszkowe, krwotoki do rdzenia kręgowego ani zmiany krwotoczne wewnątrzczaszkowe
• Co najmniej 14 dni między zakończeniem radioterapii stereotaktycznej lub radioterapii całego mózgu a rozpoczęciem leczenia badanego lub co najmniej 28 dni między resekcją neurochirurgiczną a rozpoczęciem leczenia badanego
• Pacjent przyjmuje dawkę kortykosteroidów ≤ 10 mg doustnego prednizonu lub równoważną; Dozwolona jest terapia przeciwdrgawkowa w stałej dawce
• Przerzuty są ograniczone do móżdżku lub okolicy nadnamiotowej (tj. nie ma przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia kręgowego lub rdzenia kręgowego)
• Nie ma dowodów na przejściową progresję pomiędzy zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN (jeśli jest stosowana) a rozpoczęciem badanego leczenia
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzania zabiegów drenażu
• Dopuszczalni są pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. Pleura-Cath).
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (wapń zjonizowany > 1,5 mmol/l, wapń > 12 mg/dl lub wapń skorygowany > GGN)
• Aktywne zakażenie, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badania na gruźlicę zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na antygen powierzchniowy HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C
• Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (definiowanym jako obecność przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg).
• Do badania kwalifikują się pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV), jeśli reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna pod względem RNA HCV.
• Znaczący uraz urazowy lub radioterapia obejmująca rozległy obszar w ciągu ostatnich 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie leczenia badanego. Dozwolona jest radioterapia paliatywna na ograniczony obszar, jeżeli zostanie zawarta co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją.
• Inne nowotwory złośliwe (przebyte lub obecne), z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, zlokalizowanego raka prostaty leczonego chirurgicznie w celu wyleczenia lub raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie w celu wyleczenia lub jeśli poprzedni nowotwór złośliwy wystąpił wcześniej niż 5 lat i nie występują oznaki ani objawy nawrotu
• Poważny zabieg chirurgiczny (w tym otwarta biopsja) w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką terapii objętej protokołem lub drobny zabieg chirurgiczny/wszczepienie urządzenia podskórnego dostępu żylnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką terapii objętej protokołem. W trakcie badania klinicznego pacjent ma planową lub planowaną poważną operację, która ma zostać przeprowadzona.
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego.
• Pacjenci z jakąkolwiek chorobą podstawową, która może ulec zaostrzeniu w wyniku leczenia lub której nie można kontrolować, np. pacjenci z czynną, poważną infekcją, niewyrównaną cukrzycą, wysiękiem osierdziowym.
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka, inna niż te objęte niniejszym badaniem. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w przypadku schorzeń nienowotworowych (np. hormonalnej terapii zastępczej).
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym lekiem w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji po badaniu interwencyjnym
• Dowody na jakąkolwiek inną chorobę, dysfunkcję metaboliczną, wyniki badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, które są przeciwwskazaniami do stosowania badanego leku lub narażają pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem
• Aktywne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:
• Pacjenci z bielactwem nabytym lub łysieniem
• Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto), których leczenie hormonalne jest stabilne
• Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Do badania można włączyć pacjentów bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat, ale wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
• Pacjenci z celiakią kontrolowani wyłącznie dietą
• Historia lub aktywny autoimmunologiczny neurologiczny zespół paranowotworowy (np. niezakaźne zapalenie mózgu, zespół Lamberta-Eatona itp.) lub jakikolwiek inny zespół paranowotworowy o podłożu immunologicznym.
• Do badania dopuszczani są pacjenci z SIADH lub ektopową produkcją ATCH
• Pacjent otrzymał szczepionkę zawierającą żywe wirusy w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywego wirusa. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, w tym zapalenie płuc, polekowe zapalenie płuc, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc) lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1, w tym durwalumabem, lub lekiem anty-PD-L2 i anty-CTL-A4.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku w fazie eliminacji (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego.
• Każdy stan wymagający leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od randomizacji. Poniżej znajdują się wyjątki od tego kryterium:
• Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe zastrzyki steroidowe (np. Zastrzyk dostawowy)
• Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nie przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
• Sterydy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
• Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu opinię badacza prowadzącego leczenie.
• Historia alergii lub nadwrażliwości na jakikolwiek badany lek, jego składniki lub produkty pochodne CHO.
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa nabytego i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
• Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2. będą oceniani indywidualnie dla każdego przypadku po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie przewiduje się zaostrzenia leczenia karboplatyną, etopozydem lub durwalumabem, mogą zostać włączeni jedynie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapii lub 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu, w zależności od tego, co nastąpi jako ostatnie. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od początku dawkowania do 4 miesięcy po zaprzestaniu leczenia objętego badaniem.
• Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas udziału w tym badaniu