Durvalumab con quimioterapia con carboplatino y etopósido en el carcinoma neuroendocrino pulmonar de células grandes (LCNEC) (DUPLE)

Criterios de inclusión:

• Capaz de otorgar un consentimiento informado firmado que incluya el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
• Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
• Edad ≥18 años en el momento del ingreso al estudio.
• Carcinoma neuroendocrino pulmonar de células grandes (LCNEC) documentado histológicamente o citológicamente (solo bloques celulares; no se aceptan frotis)
• Enfermedad en estadio IV o estadio IIIB irresecable, que no se puede abarcar de forma segura en un solo campo de RT (p. ej. supraclavicular N3, T4 por infiltración del cuerpo vertebral), según la octava edición del Manual de estadificación del cáncer del AJCC
• Peso corporal >30 kg
• Sin quimioterapia ni tratamiento previo con otro agente anticancerígeno sistémico. Los pacientes que hayan recibido quimiorradioterapia previa para LCNEC pulmonar localmente avanzada deben haber sido tratados con intención curativa y haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde el último ciclo de quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia hasta la recaída, progresión o diagnóstico de LCNEC metastásica. En este caso, se debe resolver toda la toxicidad de tratamientos anteriores y no debe haber toxicidad acumulativa de grado >1 (consulte también la Sección 4.2 "Criterios de exclusión").
• No hay necesidad de irradiación torácica concomitante
• Estado funcional ECOG 0-1
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Al menos una lesión medible según RECIST v 1.1 fuera del SNC, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio del estudio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (CT) o resonancia magnética (MRI) y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas
• Función hematológica adecuada, evidenciada por un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL, hemoglobina ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) y plaquetas ≥100 000/μL.
• Funciones hepáticas y renales adecuadas:
• Bilirrubina total <1,5 veces los límites superiores de lo normal [LSN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x el límite superior normal institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤5x LSN
• Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces el LSN o aclaramiento de creatinina, calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault > 60 ml/min
• El paciente tiene una función de coagulación adecuada según lo definido por el índice normalizado internacional (INR) ≤1,5 ​​y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) (PTT/aPTT) <1,5 x LSN). Los pacientes que reciben anticoagulación en dosis completa deben recibir una dosis estable (duración mínima de 14 días) de anticoagulante oral o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si recibe warfarina, el paciente debe tener un INR ≤3,0.
• Las pacientes femeninas deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no estar en edad fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en la selección:
• Posmenopáusica definida como persona mayor de 50 años y amenorrea durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
• Para pacientes mujeres en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o su pareja) de utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz que tenga como resultado una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta, y de continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o 90 días después de la última dosis de durvalumab, lo que ocurra último. Dichos métodos incluyen: anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógenos y progestágenos), anticonceptivos hormonales que sólo contienen progestágenos asociados con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral y pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante toda la duración del estudio).
• Los pacientes masculinos sexualmente activos deben estar dispuestos a utilizar anticonceptivos de barrera (es decir, mediante el uso de condones) durante las relaciones sexuales con todas las parejas durante el tratamiento con quimioterapia y durante al menos 6 meses después de la dosis final de quimioterapia o 90 días después de la última dosis de durvalumab, lo que ocurra último, para evitar la exposición del embrión. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo
• Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal (se requiere TC o resonancia magnética de la cabeza dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización) que requieren radioterapia inmediata para paliación. Los pacientes con lesiones asintomáticas del SNC son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:
• El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal, hemorragia de la médula espinal o lesiones intracraneales hemorrágicas.
• Al menos 14 días entre el final de la radioterapia estereotáxica o la radioterapia de todo el cerebro y el inicio del tratamiento del estudio, o al menos 28 días entre la resección neuroquirúrgica y el inicio del tratamiento del estudio
• El paciente recibe una dosis de corticosteroides ≤ 10 mg de prednisona oral o equivalente; Se permite la terapia anticonvulsivante en una dosis estable.
• Las metástasis se limitan al cerebelo o la región supratentorial (es decir, no hay metástasis al mesencéfalo, la protuberancia, la médula o la médula espinal)
• No hay evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al SNC (si se administra) y el inicio del tratamiento del estudio.
• Historia de enfermedad leptomeníngea.
• Derrame pleural incontrolado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
• Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., Pleura-Cath).
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio corregido > LSN)
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C
• Son elegibles los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos centrales de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg).
• Los pacientes positivos para el anticuerpo contra la hepatitis C (VHC) son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Lesión traumática significativa o radioterapia que afecte a un campo extenso dentro de las últimas 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio. Se permite la radioterapia paliativa en un campo limitado si se concluye al menos 2 semanas antes de la inscripción.
• Otras neoplasias malignas (anteriores o actuales), excepto el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, el carcinoma de células basales o escamosas de la piel, el cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o el carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa o si La neoplasia maligna previa fue hace más de 5 años y no hay signos ni síntomas de recurrencia.
• Cirugía mayor (incluida la biopsia abierta) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo, o cirugía menor/colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la terapia del protocolo. El paciente tiene una cirugía mayor electiva o planificada que se realizará durante el transcurso del ensayo clínico.
• Alotrasplante previo de células madre u órganos sólidos.
• Pacientes con cualquier condición médica subyacente que pueda agravarse con el tratamiento o que no pueda controlarse, es decir, pacientes con infección grave activa, diabetes mellitus no controlada, derrame pericárdico.
• Cualquier quimioterapia, terapia IP, biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer distintas a las del presente estudio. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
• Evidencia de cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un medicamento en investigación o ponga al paciente en alto riesgo de sufrir complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Pacientes con vitiligo o alopecia
• Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlados sólo con dieta
• Historia o síndrome paraneoplásico neurológico autoinmune activo (p. ej. encefalitis no infecciosa, síndrome de Lambert-Eaton, etc.) o cualquier otro síndrome paraneoplásico inmunomediado.
• Se permite el ensayo a pacientes con SIADH o producción ectópica de ATCH
• El paciente ha recibido una vacuna con virus vivo dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento planificado. Se permiten vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos. Nota: Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, incluida neumonitis, neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Terapia previa con cualquier agente anti-PD-1, anti-PD-L1, incluido durvalumab, o anti-PD-L2 y anti-CTL-A4.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Cualquier afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Son excepciones a este criterio las siguientes:
• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (p. ej., inyección intraarticular)
• Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
• Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o que no sea lo mejor para el sujeto participar en el opinión del investigador tratante.
• Historial de alergias o hipersensibilidad a cualquier fármaco del estudio o componente del fármaco del estudio o productos derivados de CHO.
• La paciente está embarazada o en periodo de lactancia.
• Cualquier toxicidad no resuelta de grado ≥2 del NCI CTCAE procedente de tratamientos anticancerígenos previos, con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con carboplatino, etopósido o durvalumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 6 meses después de la última dosis de quimioterapia o 90 días después de la última dosis de durvalumab, lo que ocurra último. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 4 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
• Los pacientes no deben donar sangre mientras estén en este estudio.