Durvalumab med karboplatin og etoposid kjemoterapi ved lungestorcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC) (DUPLE)

Inklusjonskriterier:

• I stand til å gi signert informert samtykke som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i denne protokollen.
• Skriftlig informert samtykke og eventuell lokalt påkrevd autorisasjon innhentet fra pasienten/juridisk representant før utførelse av protokollrelaterte prosedyrer, inkludert screeningsevalueringer.
• Alder ≥18 år ved studiestart
• Histologisk eller cytologisk (kun celleblokker; utstryk er ikke akseptabelt) dokumentert lungestorcellet nevroendokrint karsinom (LCNEC)
• Stage IV sykdom eller ikke-opererbart stadium IIIB, som ikke trygt kan omfattes i et enkelt RT-felt (f. supraclavicular N3, T4 ved infiltrasjon av vertebral kropp), ifølge AJCC 8. utgave Cancer Staging Manual
• Kroppsvekt >30 kg
• Ingen tidligere kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk anti-kreftmiddel. Pasienter som tidligere har fått kjemoradioterapi for lokalt avansert pulmonal LCNEC må ha blitt behandlet med kurativ hensikt og opplevd et behandlingsfritt intervall på minst 6 måneder fra siste kjemoterapi-, strålebehandlings- eller kjemoradioterapisyklus til tilbakefall av sykdommen, progresjon eller diagnose av metastatisk LCNEC. I dette tilfellet bør all toksisitet fra tidligere behandlinger være løst og ingen kumulativ toksisitet av grad >1 skal være tilstede (se også avsnitt 4.2 "Eksklusjonskriterier").
• Ikke behov for samtidig bestråling av brystet
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Forventet levealder ≥ 12 uker
• Minst én lesjon som kan måles i henhold til RECIST v 1.1 utenfor CNS, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren (unntatt lymfeknuter som må ha kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) og som egner seg for nøyaktige gjentatte målinger
• Tilstrekkelig hematologisk funksjon, som bevist av et absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/µL, hemoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L), og blodplater ≥100 000/µL.
• Tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon:
• Totalt bilirubin < 1,5 ganger øvre grense for normal [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤5x ULN
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller kreatininclearance, beregnet i henhold til formelen til Cockcroft og Gault > 60 ml/min.
• Pasienten har adekvat koagulasjonsfunksjon som definert av International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiell tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). Pasienter på full dose antikoagulasjon må ha en stabil dose (minimum varighet 14 dager) av oral antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis pasienten får warfarin, må pasienten ha en INR ≤3,0.
• Kvinnelige pasienter må ha en negativ graviditetstest og ikke amme før doseringsstart dersom de er i fertil alder eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:
• Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
• Kvinner under 50 år vil bli betraktet som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen
• Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• For kvinnelige pasienter i fertil alder, avtale (av pasient og/eller partner) om å bruke en svært effektiv form for prevensjon som resulterer i en lav feilrate (< 1 % per år) når den brukes konsekvent og riktig, og om å fortsette bruken for 6 måneder etter siste dose med kjemoterapi eller 90 dager etter siste dose med durvalumab, avhengig av hva som inntreffer sist. Slike metoder inkluderer: kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon, hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning sammen med en annen ekstra barrieremetode som alltid inneholder et sæddrepende middel, intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon og vasektomisert partner (med den forståelse at dette er den eneste partneren under hele studiens varighet).
• Mannlige pasienter som er seksuelt aktive må være villige til å bruke barriere-prevensjonsmidler (dvs. ved bruk av kondom) under sex med alle partnere under behandling med kjemoterapi og i minst 6 måneder etter siste dose kjemoterapi eller 90 dager etter siste dose av kjemoterapi. durvalumab, avhengig av hva som inntreffer sist, for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
• Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon (CT eller MR av hodet er nødvendig innen 4 uker før randomisering) som krever umiddelbar strålebehandling for palliasjon. Pasienter med asymptomatiske CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:
• Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning, ryggmargsblødning eller hemoragiske intrakranielle lesjoner
• Minst 14 dager mellom slutten av stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling og oppstart av studiebehandling, eller minst 28 dager mellom nevrokirurgisk reseksjon og oppstart av studiebehandling
• Pasienten er på en dose kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende; krampestillende terapi i en stabil dose er tillatt
• Metastaser er begrenset til lillehjernen eller den supratentoriale regionen (dvs. ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller ryggmargen)
• Det er ingen bevis for midlertidig progresjon mellom fullføring av CNS-rettet behandling (hvis administrert) og oppstart av studiebehandling
• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
• Pasienter med inneliggende katetre (f.eks. Pleura-Cath) er tillatt.
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert kalsium > ULN)
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C
• Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
• Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon er negativ for HCV RNA.
• Betydelig traumatisk skade eller strålebehandling som involverer et omfattende felt i løpet av de siste 4 ukene før første dose studiebehandling eller påvente av behovet for større kirurgi under studiebehandlingen. Palliativ strålebehandling til et begrenset felt er tillatt dersom avsluttet minst 2 uker før påmelding.
• Andre maligniteter (tidligere eller nåværende), bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen, basal- eller plateepitelkarsinom i huden, lokalisert prostatakreft kirurgisk behandlet med kurativ hensikt eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk behandlet med kurativ hensikt eller hvis tidligere malignitet var mer enn 5 år tidligere og det er ingen tegn eller symptomer på tilbakefall
• Større kirurgi (inkludert åpen biopsi) innen 28 dager før første dose av protokollbehandling, eller mindre kirurgi/subkutan venetilgangsenhet plassering innen 7 dager før første dose av protokollbehandling. Pasienten har en elektiv eller planlagt større operasjon som skal utføres i løpet av den kliniske studien.
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon.
• Pasienter med en underliggende medisinsk tilstand som kan forverres av behandling eller som ikke kan kontrolleres, dvs. pasienter med aktiv alvorlig infeksjon, ukontrollert diabetes mellitus, perikardial effusjon.
• Enhver samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell terapi for kreftbehandling annet enn de i denne studien. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel innen 30 dager før start av studiebehandling, eller samtidig innrullering i en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjons (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller under oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie
• Bevis for annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner
• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Pasienter med vitiligo eller alopecia
• Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabile på hormonerstatning
• Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
• Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
• Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Anamnese eller aktivt autoimmunt nevrologisk paraneoplastisk syndrom (f. ikke-infeksiøs hjernebetennelse, Lambert-Eaton syndrom etc.) eller ethvert annet immunmediert paraneoplastisk syndrom.
• Pasienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produksjon er tillatt på prøve
• Pasienten har mottatt en levende virusvaksinasjon innen 30 dager etter planlagt behandlingsstart. Sesonginfluensavaksiner som ikke inneholder levende virus er tillatt. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, inkludert lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller bevis på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi (CT). Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Tidligere behandling med et hvilket som helst anti-PD-1, anti-PD-L1, inkludert durvalumab, eller anti-PD-L2-middel og anti-CTL-A4-middel.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider for legemiddeleliminering (avhengig av hva som er lengst) før oppstart av studiebehandling.
• Enhver tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter randomisering. Følgende er unntak fra dette kriteriet:
• Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
• Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
• Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
• Anamnese med allergier eller overfølsomhet overfor noen studiemedisiner eller studiemedikamentkomponenter eller CHO-avledede produkter.
• Pasienten er gravid eller ammer
• Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdiene definert i inklusjonskriteriene
• Pasienter med grad ≥2 nevropati vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen.
• Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med karboplatin, etoposid eller durvalumab, kan bare inkluderes etter konsultasjon med studielegen.
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 6 måneder etter siste kjemoterapidose eller 90 dager etter siste dose av durvalumab, avhengig av hva som inntreffer sist. Pasienter bør avstå fra å donere sæd fra start av dosering til 4 måneder etter avsluttet studiebehandling.
• Pasienter bør ikke donere blod mens de er på denne studien