Durvalumab met carboplatine en etoposide-chemotherapie bij longgrootcellig neuro-endocrien carcinoom (LCNEC) (DUPLE)

Inclusiecriteria:

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en in dit protocol.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en eventuele lokaal vereiste toestemming verkregen van de patiënt/wettelijke vertegenwoordiger voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures, inclusief screeningevaluaties.
• Leeftijd ≥18 jaar op het moment van deelname aan de studie
• Histologisch of cytologisch (alleen celblokken; uitstrijkjes zijn niet acceptabel) gedocumenteerd grootcellig neuro-endocrien carcinoom van de longen (LCNEC)
• Stadium IV-ziekte of niet-reseceerbaar stadium IIIB, die niet veilig in één enkel RT-veld kunnen worden samengevat (bijv. supraclaviculair N3, T4 door infiltratie van het wervellichaam), volgens de AJCC 8e editie Cancer Staging Manual
• Lichaamsgewicht >30 kg
• Geen voorafgaande chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel. Patiënten die eerder chemoradiotherapie hebben gekregen voor lokaal gevorderde pulmonale LCNEC, moeten curatief zijn behandeld en een behandelingsvrij interval van ten minste 6 maanden hebben gehad vanaf de laatste chemotherapie-, radiotherapie- of chemoradiotherapiecyclus tot terugval, progressie van de ziekte of de diagnose van gemetastaseerde LCNEC. In dit geval moet alle toxiciteit van eerdere behandelingen verdwenen zijn en mag er geen sprake zijn van cumulatieve toxiciteit van graad >1 (zie ook rubriek 4.2 "Uitsluitingscriteria").
• Er is geen noodzaak voor gelijktijdige bestraling van de borstkas
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Ten minste één laesie meetbaar volgens RECIST v 1.1 buiten het CZS, niet eerder bestraald, die bij aanvang nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter (behalve lymfeklieren die een korte as ≥ 15 mm moeten hebben) met computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) en die geschikt is voor nauwkeurige herhaalde metingen
• Adequate hematologische functie, zoals blijkt uit een absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μl, hemoglobine ≥9 g/dl (5,58 mmol/l) en bloedplaatjes ≥100.000/μl.
• Adequate lever- en nierfuncties:
• Totaal bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van normaal [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionele bovengrens van normaal tenzij er levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤5x ULN moet zijn
• Serumcreatinine ≤1,5 ​​maal de ULN of creatinineklaring, berekend volgens de formule van Cockcroft en Gault > 60 ml/min
• De patiënt heeft een adequate stollingsfunctie zoals gedefinieerd door International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). Patiënten die een volledige dosis antistollingsmedicatie krijgen, moeten een stabiele dosis (minimale duur 14 dagen) van een oraal antistollingsmiddel of heparine met een laag molecuulgewicht (LMWH) krijgen. Als de patiënt warfarine krijgt, moet de patiënt een INR ≤3,0 hebben.
• Vrouwelijke patiënten moeten vóór aanvang van de behandeling een negatieve zwangerschapstest ondergaan en mogen geen borstvoeding geven als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door bij de screening aan een van de volgende criteria te voldoen:
• Postmenopauzaal gedefinieerd als een leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
• Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik voor de instelling
• Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders
• Voor vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moet overeenstemming (door de patiënt en/of partner) worden bereikt om een ​​zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag percentage mislukkingen (< 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik, en om het gebruik ervan gedurende een periode voort te zetten. 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet. Dergelijke methoden omvatten: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie, hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie, samen met een andere aanvullende barrièremethode die altijd een zaaddodend middel bevat, een spiraaltje (spiraaltje), een intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale occlusie van de eileiders en een partner die een vasectomie heeft ondergaan (met dien verstande dat dit de enige partner is gedurende de gehele onderzoeksduur).
• Mannelijke patiënten die seksueel actief zijn, moeten bereid zijn barrière-anticonceptiva te gebruiken (d.w.z. door condooms te gebruiken) tijdens seks met alle partners tijdens de behandeling met chemotherapie en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of 90 dagen na de laatste dosis chemotherapie. durvalumab, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet, om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma
• Vermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg (CT of MRI van het hoofd is vereist binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie) die onmiddellijke radiotherapie vereisen voor palliatie. Patiënten met asymptomatische CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:
• De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding, ruggenmergbloeding of hemorragische intracraniale laesies
• Ten minste 14 dagen tussen het einde van de stereotactische radiotherapie of radiotherapie van de hele hersenen en het starten van de onderzoeksbehandeling, of ten minste 28 dagen tussen de neurochirurgische resectie en het starten van de onderzoeksbehandeling
• De patiënt gebruikt een dosis corticosteroïden ≤ 10 mg oraal prednison of gelijkwaardig; anticonvulsieve therapie in een stabiele dosis is toegestaan
• Metastasen zijn beperkt tot het cerebellum of het supratentoriale gebied (d.w.z. geen metastasen naar de middenhersenen, pons, medulla of ruggenmerg)
• Er is geen bewijs van tussentijdse progressie tussen voltooiing van de CZS-gerichte therapie (indien toegediend) en het starten van de onderzoeksbehandeling
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites waarvoor herhaalde drainageprocedures nodig zijn
• Patiënten met verblijfskatheters (bijv. Pleura-Cath) zijn toegestaan.
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/l, calcium > 12 mg/dl of gecorrigeerd calcium > ULN)
• Actieve infectie, waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C
• Patiënten met een vroegere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking.
• Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Significant traumatisch letsel of radiotherapie waarbij een uitgebreid veld betrokken is in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of het anticiperen op de noodzaak van een grote operatie tijdens de onderzoeksbehandeling. Palliatieve radiotherapie op een beperkt gebied is toegestaan, mits minimaal 2 weken vóór inschrijving afgerond.
• Andere maligniteiten (eerdere of huidige), met uitzondering van adequaat behandeld in situ carcinoom van de baarmoederhals, basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, gelokaliseerde prostaatkanker die chirurgisch is behandeld met curatieve intentie of ductaal carcinoom in situ behandeld chirurgisch is behandeld met curatieve intentie of indien de eerdere maligniteit was meer dan 5 jaar geleden en er zijn geen tekenen of symptomen van een recidief
• Grote operatie (inclusief open biopsie) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie, of kleine operatie/plaatsing van een subcutaan veneus toegangsapparaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis protocoltherapie. De patiënt moet een electieve of geplande grote operatie ondergaan tijdens de klinische proef.
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie.
• Patiënten met een onderliggende medische aandoening die door behandeling zou kunnen verergeren of die niet onder controle kan worden gebracht, d.w.z. patiënten met een actieve ernstige infectie, ongecontroleerde diabetes mellitus, pericardiale effusie.
• Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker anders dan die in de huidige studie. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.
• Behandeling met een ander onderzoeksmiddel binnen 30 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek, tenzij het een observationeel (niet-interventioneel) klinisch onderzoek betreft of tijdens de follow-upperiode van een interventioneel onderzoek
• Bewijs van een andere ziekte, stofwisselingsstoornis, lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevinding die een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico geeft op behandelingsgerelateerde complicaties
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekten of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekten [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Patiënten met vitiligo of alopecia
• Patiënten met hypothyreoïdie (bijvoorbeeld na het Hashimoto-syndroom) die stabiel zijn na hormoonsubstitutie
• Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie vereist is
• Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden geïncludeerd, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
• Patiënten met coeliakie die alleen door een dieet onder controle worden gehouden
• Voorgeschiedenis of actief auto-immuun neurologisch paraneoplastisch syndroom (bijv. niet-infectieuze encefalitis, Lambert-Eaton-syndroom enz.) of enig ander immuungemedieerd paraneoplastisch syndroom.
• Patiënten met SIADH of ectopische ATCH-productie mogen op proef komen
• De patiënt heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een vaccinatie met levend virus gekregen. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Opmerking: Patiënten mogen, indien ingeschreven, geen levend vaccin ontvangen tijdens de behandeling met IP en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, waaronder pneumonitis, door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op computertomografie (CT)-scan. Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-middel, inclusief durvalumab, of anti-PD-L2-middel en anti-CTL-A4-middel.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee langer is) vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Elke aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie vereist binnen 14 dagen na randomisatie. Uitzonderingen op dit criterium zijn:
• Intranasale, geïnhaleerde, plaatselijke steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
• Systemische corticosteroïden in fysiologische doses die niet hoger zijn dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag
• Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie op een CT-scan)
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon zou zijn om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
• Voorgeschiedenis van allergieën of overgevoeligheid voor onderzoeksgeneesmiddelen of onderzoeksgeneesmiddelcomponenten of van CHO afgeleide producten.
• De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding
• Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE graad ≥2 als gevolg van eerdere antikankertherapie, met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
• Patiënten met graad ≥2 neuropathie zullen van geval tot geval worden geëvalueerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Patiënten met een irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet verwacht kan worden dat deze verergert door behandeling met carboplatine, etoposide of durvalumab, mogen uitsluitend worden geïncludeerd na overleg met de onderzoeksarts.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 6 maanden na de laatste dosis chemotherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab, afhankelijk van wat zich het laatst voordoet. Patiënten moeten afzien van het doneren van sperma vanaf het begin van de toediening tot 4 maanden na het stopzetten van de onderzoeksbehandeling.
• Patiënten mogen tijdens dit onderzoek geen bloed doneren