Durvalumab avec chimiothérapie au carboplatine et à l'étoposide dans le carcinome neuroendocrinien pulmonaire à grandes cellules (LCNEC) (DUPLE)

Critère d'intégration:

• Capable de donner un consentement éclairé signé qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans ce protocole.
• Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du patient/représentant légal avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage.
• Âge ≥18 ans au moment de l'entrée aux études
• Carcinome neuroendocrinien pulmonaire à grandes cellules (LCNEC) documenté histologiquement ou cytologiquement (blocs cellulaires uniquement ; les frottis ne sont pas acceptables)
• Maladie de stade IV ou stade IIIB non résécable, qui ne peut être englobé en toute sécurité dans un seul champ RT (par ex. supraclaviculaire N3, T4 par infiltration du corps vertébral), selon la 8e édition de l'AJCC Cancer Staging Manual
• Poids corporel > 30 kg
• Aucune chimiothérapie ou traitement préalable avec un autre agent anticancéreux systémique. Les patients ayant déjà reçu une chimioradiothérapie pour une LCNEC pulmonaire localement avancée doivent avoir été traités à visée curative et avoir connu un intervalle sans traitement d'au moins 6 mois entre le dernier cycle de chimiothérapie, de radiothérapie ou de chimioradiothérapie jusqu'à la rechute, la progression ou le diagnostic de LCNEC métastatique. Dans ce cas, toute toxicité des traitements précédents doit être résolue et aucune toxicité cumulative de grade > 1 ne doit être présente (voir également la section 4.2 « Critères d'exclusion »).
• Pas besoin d’irradiation thoracique concomitante
• Statut de performance ECOG 0-1
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Au moins une lésion mesurable selon RECIST v 1.1 à l'extérieur du SNC, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long (à l'exception des ganglions lymphatiques qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) et qui convient à des mesures répétées précises
• Fonction hématologique adéquate, comme en témoigne un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1 500/µL, une hémoglobine ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) et des plaquettes ≥100 000/µL.
• Fonctions hépatiques et rénales adéquates :
• Bilirubine totale < 1,5 fois les limites supérieures de la normale [LSN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤5x LSN
• Créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault > 60 ml/min
• Le patient a une fonction de coagulation adéquate telle que définie par un rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et un temps de céphaline partielle (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x LSN.). Les patients sous anticoagulation à dose complète doivent recevoir une dose stable (durée minimale de 14 jours) d'anticoagulant oral ou d'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). S'il reçoit de la warfarine, le patient doit avoir un INR ≤ 3,0.
• Les patientes doivent avoir un test de grossesse négatif et ne pas allaiter avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-possibilité de procréer en remplissant l'un des critères suivants lors de la sélection :
• Post-ménopause définie comme une personne âgée de plus de 50 ans et une aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes
• Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux de LH et de FSH se situaient dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement.
• Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes
• Pour les patientes en âge de procréer, accord (de la patiente et/ou du partenaire) pour utiliser une forme de contraception très efficace qui entraîne un faible taux d'échec (< 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, et pour continuer son utilisation pendant 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab, selon la dernière éventualité. Ces méthodes comprennent : la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs), la contraception hormonale uniquement progestative associée à une inhibition de l'ovulation associée à une autre méthode barrière supplémentaire contenant toujours un spermicide, un dispositif intra-utérin (DIU), un système de libération hormonale intra-utérine (SIU), occlusion bilatérale des trompes et partenaire vasectomisé (étant entendu qu'il s'agit du seul partenaire pendant toute la durée de l'étude).
• Les patients de sexe masculin qui sont sexuellement actifs doivent être disposés à utiliser des contraceptifs barrières (c'est-à-dire en utilisant des préservatifs) pendant les rapports sexuels avec tous les partenaires pendant le traitement par chimiothérapie et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou 90 jours après la dernière dose de chimiothérapie. durvalumab, selon la dernière éventualité, pour éviter d’exposer l’embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
• Capacité à se conformer au protocole de l'étude, selon le jugement de l'investigateur

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales symptomatiques ou compression de la moelle épinière (une tomodensitométrie ou une IRM de la tête est requise dans les 4 semaines précédant la randomisation) nécessitant une radiothérapie immédiate à des fins palliatives. Les patients présentant des lésions asymptomatiques du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :
• Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne, d’hémorragie médullaire ou de lésions intracrâniennes hémorragiques.
• Au moins 14 jours entre la fin de la radiothérapie stéréotaxique ou de la radiothérapie du cerveau entier et le début du traitement à l'étude, ou au moins 28 jours entre la résection neurochirurgicale et le début du traitement à l'étude
• Le patient reçoit une dose de corticostéroïdes ≤ 10 mg de prednisone orale ou équivalent ; un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé
• Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière)
• Il n'y a aucune preuve d'une progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC (si administré) et le début du traitement à l'étude.
• Antécédents de maladie leptoméningée
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
• Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple Pleura-Cath) sont autorisés.
• Hypercalcémie incontrôlée ou symptomatique (calcémie ionisée > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL ou calcium corrigé > LSN)
• Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et test de tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (AgHBs)), hépatite C
• Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'AgHBs) sont éligibles.
• Les patients positifs aux anticorps contre l'hépatite C (VHC) sont éligibles si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
• Blessure traumatique importante ou radiothérapie impliquant un champ étendu au cours des 4 dernières semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant le traitement à l'étude. La radiothérapie palliative dans un domaine limité est autorisée si elle est conclue au moins 2 semaines avant l'inscription.
• Autres tumeurs malignes (antérieures ou actuelles), à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative ou du carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative ou si les antécédents de malignité remontaient à plus de 5 ans et il n'y a aucun signe ou symptôme de récidive
• Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte) dans les 28 jours précédant la première dose du protocole de traitement, ou chirurgie mineure/placement d'un dispositif d'accès veineux sous-cutané dans les 7 jours précédant la première dose du protocole de traitement. Le patient doit subir une intervention chirurgicale majeure élective ou planifiée au cours de l'essai clinique.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides.
• Patients présentant une condition médicale sous-jacente qui pourrait être aggravée par le traitement ou qui ne peut pas être contrôlée, c'est-à-dire les patients présentant une infection grave active, un diabète sucré non contrôlé, un épanchement péricardique.
• Toute chimiothérapie concomitante, IP, biologique ou hormonale pour le traitement du cancer autre que ceux de la présente étude. L'utilisation concomitante d'un traitement hormonal pour des affections non liées au cancer (par exemple, un traitement hormonal substitutif) est acceptable.
• Traitement avec tout autre agent expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou inscription concomitante à une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou pendant la période de suivi d'une étude interventionnelle.
• Preuve de toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (y compris maladie inflammatoire de l'intestin [par exemple, colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]). Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
• Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie
• Patients souffrant d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif
• Toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
• Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation du médecin de l'étude.
• Patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée uniquement par le régime alimentaire
• Antécédents ou syndrome paranéoplasique neurologique auto-immun actif (par ex. encéphalite non infectieuse, syndrome de Lambert-Eaton, etc.) ou tout autre syndrome paranéoplasique à médiation immunitaire.
• Les patients présentant une production de SIADH ou d'ATCH ectopique sont autorisés à participer à l'essai
• Le patient a reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivant sont autorisés. Remarque : les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent une IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, y compris pneumopathie, pneumopathie d'origine médicamenteuse, pneumonie organisée (c'est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisée cryptogénique) ou preuve de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique (TDM). Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
• Traitement préalable avec tout agent anti-PD-1, anti-PD-L1, y compris le durvalumab, ou agent anti-PD-L2 et agent anti-CTL-A4.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude.
• Toute condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant la randomisation. Les exceptions suivantes à ce critère sont les suivantes :
• Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injections locales de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire)
• Corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie)
• Antécédents ou preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer à l'étude. avis de l’enquêteur traitant.
• Antécédents d'allergies ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou aux composants du médicament à l'étude ou aux produits dérivés de CHO.
• La patiente est enceinte ou allaite
• Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs biologiques définies dans les critères d'inclusion.
• Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude.
• Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne peut raisonnablement s'attendre à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par carboplatine, étoposide ou durvalumab ne peuvent être inclus qu'après consultation du médecin de l'étude.
• Patientes enceintes ou allaitantes ou patients de sexe masculin ou féminin en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une méthode contraceptive efficace depuis le dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose de chimiothérapie ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab, selon la dernière éventualité. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme dès le début du traitement jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Les patients ne doivent pas donner de sang pendant cette étude