Durvalumab med carboplatin og etoposid kemoterapi i pulmonal storcellet neuroendokrin karcinom (LCNEC) (DUPLE)

Inklusionskriterier:

• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
• Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse indhentet fra patienten/juridisk repræsentant forud for udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer.
• Alder ≥18 år på tidspunktet for studiestart
• Histologisk eller cytologisk (kun celleblokke; udstrygninger er ikke acceptable) dokumenteret pulmonal storcellet neuroendokrin karcinom (LCNEC)
• Stadie IV sygdom eller ikke-operabelt stadium IIIB, som ikke sikkert kan omfattes af et enkelt RT-felt (f. supraklavikulær N3, T4 ved infiltration af hvirvellegemet), ifølge AJCC 8. udgave Cancer Staging Manual
• Kropsvægt >30 kg
• Ingen forudgående kemoterapi eller behandling med et andet systemisk anti-cancermiddel. Patienter, som tidligere har modtaget kemoradioterapi for lokalt fremskreden pulmonal LCNEC, skal have været behandlet med kurativ hensigt og oplevet et behandlingsfrit interval på mindst 6 måneder fra sidste kemoterapi-, strålebehandlings- eller kemoradioterapicyklus til sygdomstilbagefald, progression eller diagnose af metastatisk LCNEC. I dette tilfælde bør al toksicitet fra tidligere behandlinger forsvinde, og ingen kumulativ toksicitet af grad >1 bør være til stede (se også afsnit 4.2 "Eksklusionskriterier").
• Intet behov for samtidig bestråling af brystet
• ECOG ydeevne status 0-1
• Forventet levetid ≥ 12 uger
• Mindst én læsion, der kan måles i henhold til RECIST v 1.1 uden for CNS, ikke tidligere bestrålet, som nøjagtigt kan måles ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter (undtagen lymfeknuder, som skal have kort akse ≥ 15 mm) med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), og som er velegnet til nøjagtige gentagne målinger
• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion, som påvist af et absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/µL, hæmoglobin ≥9 g/dL (5,58 mmol/L) og blodplader ≥100.000/µL.
• Tilstrækkelige lever- og nyrefunktioner:
• Total bilirubin < 1,5 gange den øvre grænse for normal [ULN]
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤5x ULN
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance, beregnet efter formlen for Cockcroft og Gault > 60 ml/min.
• Patienten har tilstrækkelig koagulationsfunktion som defineret ved International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 ​​og en partiel tromboplastintid (PTT) (PTT/aPTT) < 1,5 x ULN.). Patienter i fuld dosis antikoagulering skal have en stabil dosis (minimum varighed 14 dage) af oralt antikoagulant eller lavmolekylært heparin (LMWH). Hvis patienten får warfarin, skal patienten have en INR ≤3,0.
• Kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest og ikke amme før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have bevis for ikke-fertil potentiale ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:
• Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
• Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausalområdet for institutionen
• Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
• For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, aftale (af patient og/eller partner) om at bruge en yderst effektiv præventionsform, der resulterer i en lav fejlrate (< 1 % pr. år), når den anvendes konsekvent og korrekt, og at fortsætte brugen af 6 måneder efter den sidste dosis kemoterapi eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab, alt efter hvad der indtræffer sidst. Sådanne metoder omfatter: kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention, hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning sammen med en anden yderligere barrieremetode, der altid indeholder et sæddræbende middel, intrauterint apparat (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion og vasektomiseret partner (med den forståelse, at dette er den eneste partner i hele undersøgelsens varighed).
• Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal være villige til at bruge barriere-præventionsmidler (dvs. ved brug af kondomer) under sex med alle partnere under behandling med kemoterapi og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af kemoterapi eller 90 dage efter den sidste dosis af kemoterapi. durvalumab, alt efter hvad der indtræffer sidst, for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatiske hjernemetastaser eller rygmarvskompression (CT eller MR af hovedet er påkrævet inden for 4 uger før randomisering), hvilket kræver øjeblikkelig strålebehandling til palliation. Patienter med asymptomatiske CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:
• Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning, rygmarvsblødning eller hæmoragiske intrakranielle læsioner
• Mindst 14 dage mellem afslutningen af ​​stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, eller mindst 28 dage mellem neurokirurgisk resektion og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Patienten er på en dosis kortikosteroider ≤ 10 mg oral prednison eller tilsvarende; antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt
• Metastaser er begrænset til lillehjernen eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv)
• Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret behandling (hvis indgivet) og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
• Patienter med indlagt katetre (f.eks. Pleura-Cath) er tilladt.
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret calcium > ULN)
• Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C
• Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
• Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV) antistof, er kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV RNA.
• Betydelig traumatisk skade eller strålebehandling, der involverer et omfattende felt inden for de sidste 4 uger forud for første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling. Palliativ strålebehandling til et begrænset område er tilladt, hvis afsluttet mindst 2 uger før tilmeldingen.
• Andre maligniteter (tidligere eller nuværende), bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen, basal- eller pladecellekarcinom i huden, lokaliseret prostatacancer kirurgisk behandlet med kurativ hensigt eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk behandlet med kurativ hensigt eller hvis tidligere malignitet var mere end 5 år tidligere, og der er ingen tegn eller symptomer på tilbagefald
• Større operation (inklusive åben biopsi) inden for 28 dage før første dosis af protokolbehandling eller mindre operation/placering af subkutan venøs adgangsanordning inden for 7 dage før den første dosis af protokolbehandling. Patienten har en elektiv eller planlagt større operation, der skal udføres i løbet af det kliniske forsøg.
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation.
• Patienter med enhver underliggende medicinsk tilstand, der kan forværres af behandling, eller som ikke kan kontrolleres, dvs. patienter med aktiv alvorlig infektion, ukontrolleret diabetes mellitus, perikardiel effusion.
• Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til cancerbehandling, bortset fra dem i denne undersøgelse. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
• Behandling med et hvilket som helst andet forsøgsmiddel inden for 30 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller samtidig optagelse i et andet klinisk forsøg, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk forsøg eller i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse
• Beviser for enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer
• Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Patienter med vitiligo eller alopeci
• Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
• Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
• Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
• Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene
• Anamnese eller aktivt autoimmun neurologisk paraneoplastisk syndrom (f. ikke-infektiøs hjernebetændelse, Lambert-Eatons syndrom osv.) eller ethvert andet immunmedieret paraneoplastisk syndrom.
• Patienter med SIADH eller ektopisk ATCH-produktion er tilladt på forsøg
• Patienten har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart. Sæsoninfluenzavacciner, der ikke indeholder levende virus, er tilladt. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, inklusive lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brysttomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Forudgående behandling med et hvilket som helst anti-PD-1, anti-PD-L1, inklusive durvalumab, eller anti-PD-L2-middel og anti-CTL-A4-middel.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Enhver tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter randomisering. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:
• Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
• Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende
• Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
• Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for undersøgelseslægemidler eller undersøgelseslægemiddelkomponenter eller CHO-afledte produkter.
• Patienten er gravid eller ammer
• Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
• Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelseslægen.
• Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med carboplatin, etoposid eller durvalumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelseslægen.
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 6 måneder efter sidste kemoterapidosis eller 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab, alt efter hvad der indtræffer sidst. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 4 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling.
• Patienter bør ikke donere blod, mens de er i denne undersøgelse