Eine Phase-II-Studie zur Kombination von Anti-EGFR-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) mit CDK4/6-Inhibitoren in der posterioren Linie bei der Behandlung von rezidivierendem/metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich des CDKN2A-Gens

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre alt ≤75 Jahre alt;
2. Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich (einschließlich Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx, Kehlkopf usw.), bestätigt durch Histologie oder Zytologie, rezidivierende Patienten können keine lokale Behandlung wie Operation oder Strahlentherapie erhalten und haben keine PD- erhalten. 1 (L1)-Inhibitoren und/oder Platinmedikamente in der Vergangenheit, wobei es sich um Kombinationstherapien der ersten Wahl oder um eine sequentielle Verabreichung handeln kann. Progression nach Einnahme von PD-1 (L1)-Inhibitoren und/oder platinbasierten Arzneimitteln;
3. Erhalten Sie ≤2 Behandlungslinien;
4. ECOG-Score 0–1;
5. Fehlende CDKN2A-Funktion;
6. Mindestens eine auswertbare Läsion gemäß den RECIST-Kriterien (Version 1.1);
7. Ausreichende Organfunktion;
8. Die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate;
9. Keine schwere organische Herzerkrankung oder Herzrhythmusstörung;
10. Frauen im gebärfähigen Alter (15–49 Jahre) müssen sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung einer Schwangerschaftsstudie unterziehen; die Ergebnisse sind negativ; Fruchtbare Männer und Frauen müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung zustimmen, um sicherzustellen, dass sie während des Studienzeitraums und drei Monate nach Beendigung der Behandlung nicht schwanger werden.
11. Holen Sie die vom Patienten freiwillig unterzeichnete „Einverständniserklärung“ ein.

Ausschlusskriterien:

1. ≥ Grad 2 periphere Neuropathie (gemäß CTCAE 5.0).
2. Es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums eine Operation oder jede andere Form der systemischen oder lokalen Antitumortherapie, einschließlich Erhaltungstherapie oder Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich (einschließlich Palliativpflege, mit Ausnahme der Palliativpflege für Nichtzielläsionen), erforderlich ist .
3. Eine systematische Chemotherapie wurde innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels erhalten, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen wurde innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung oder 5 Halbwertszeiten (abhängig von der Zeit), eine Antitumor-Biotherapie, eine gezielte Makromolekültherapie oder eine Immuntherapie erhalten innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels. Oder größere chirurgische Eingriffe (mit Ausnahme kleinerer chirurgischer Eingriffe, die innerhalb von 2 Wochen durchgeführt werden und bei denen eine vollständige Genesung erfolgt); Die Strahlentherapie erfolgte innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats (mit Ausnahme der Strahlentherapie des zentralen Nervensystems, die eine Auswaschphase von ≥28 Tagen erforderte).

4. Es ist bekannt, dass es aktive Metastasen im Zentralnervensystem und/oder eine kanzeröse Meningitis gibt. Patienten mit behandeltem BMS können an der Studie teilnehmen, wenn ihr Zustand stabil ist und sie nicht:

   • Progressive oder neue neurologische Defizite, Krampfanfälle, Anzeichen eines erhöhten Hirndrucks, Erbrechen oder Kopfschmerzen;
   • Das MRT zeigt Anzeichen einer Vergrößerung mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosierung und mindestens 14 Tage vor der Dosierung des Studienmedikaments. Kortikosteroide sind erforderlich.
5. Verbleibende toxische Wirkungen (außer Alopezie, Müdigkeit und Hypothyreose Grad 2), die durch eine frühere Antitumortherapie (einschließlich Immuntherapie, gezielte Therapie, Chemotherapie oder Strahlentherapie) oder klinisch signifikante Ausreißer bei Labortests höher als Grad 1 (CTCAE v5.0) verursacht wurden.
6. Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Herzerkrankungen, einschließlich einer Vorgeschichte von kongestiver Herzinsuffizienz (CHF) ≥2 (CTCAE v5.0 oder New York Heart Association-Bewertung), Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, ventrikulärer Tachykardie oder ventrikulärer Tachykardie mit verdrehter Spitze oder behandlungsbedürftigen Arrhythmien innerhalb der 6 Monate vor der Aufnahme. Beispielsweise haben Männer mit QTcF > 450 ms und Frauen mit QTcF > 470 ms einen kompletten Linksschenkelblock oder einen atrioventrikulären Block dritten Grades. QTcF= QT/ (RR^0,33).
7. Innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Arzneimittels kam es zu einer Lungenembolie oder einer tiefen Venenthrombose (mit Ausnahme einer katheterbedingten Thrombose am Infusionsport oder PICC).
8. Es besteht eine bekannte Vorgeschichte einer malignen Erkrankung (außer bei Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ oder papillärem Karzinom der Schilddrüse, die sich einer radikalen Operation unterzogen haben), es sei denn, dies ist der Fall Der Patient hat eine potenziell heilbare Therapie erhalten und ist seit 5 Jahren seit Behandlungsbeginn frei von Krankheitsrezidiven. Hinweis: Die Anforderung einer rezidivfreien Zeit von 5 Jahren gilt nicht für Plattenepithelkarzinome im Kopf- und Halsbereich bei Patienten, die an dieser Studie teilnehmen.
9. Jede schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankung, einschließlich unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Hypertonie (wie systolischer Blutdruck >160 mmHg oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), Glykosurie (glykiertes Blutrot und Eiweiß (HbA1c) >8 %), usw.
10. Patienten mit aktiven Blutungen oder Gerinnungsstörungen in der Vorgeschichte oder unter Behandlung mit Cumarin-Antikoagulanzien.
11. Bekannte allergische Reaktionen auf einen Bestandteil oder Hilfsstoff von MRG003 (Zitronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Trehalose-Dihydrat, Natriumchlorid und Polysorbat 80) oder allergische Reaktionen vom Grad ≥3 auf andere frühere Anti-EGFR-Medikamente (einschließlich Prüfpräparate) oder andere monoklonale Antikörper.
12. Bekannte aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als bekanntermaßen HBsAg-positiv und HBV-DNA ≥ 500 IE/ml. Aktive Hepatitis C ist definiert als ein bekanntermaßen positiver Hepatitis-C-Antikörper und ein bekanntes quantitatives Hepatitis-C-Virus-HCV-RNA-Ergebnis, das über der unteren Nachweisgrenze liegt. Es liegen weitere schwerwiegende Lebererkrankungen vor, darunter eine chronische autoimmune Lebererkrankung, eine primär biliäre Zirrhose oder sklerosierende Cholangitis, eine alkoholische Lebererkrankung oder eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH).
13. Gleichzeitige schwere, unkontrollierte Infektion oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Antikörper-positiv) oder eine Diagnose des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS); Oder eine unkontrollierte Autoimmunerkrankung; Sie haben zuvor eine allogene Gewebe-/Organtransplantation, Stammzell- oder Knochenmarktransplantation oder zuvor eine solide Organtransplantation erhalten.
14. Aktive bakterielle, virale, Pilz-, Rickettsien- oder Parasiteninfektionen, die eine systemische antiinfektiöse Therapie erfordern (es sei denn, die Behandlung wird vor der Verabreichung des Prüfpräparats durchgeführt und verschwindet).
15. Der Lebendvirusimpfstoff wurde innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats verabreicht. Saisonale Grippeimpfstoffe oder zugelassene COVID-19-Impfstoffe, die die Verwendung inaktivierter Viren ermöglichen, müssen ab dem Zeitpunkt der ersten Verabreichung mindestens eine Woche alt sein.
16. Eine Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie, schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung mit Atemversagen, schwerer Lungeninsuffizienz und symptomatischem Bronchospasmus.
17. Immunologische Behandlung aus irgendeinem Grund, einschließlich der Langzeitanwendung eines systemischen Steroids, das > 10 mg/Tag Prednison entspricht, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments oder zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studienteilnahme. Hinweis: Inhalative oder topische Steroide oder systemische Kortikosteroide entsprechend ≤ 10 mg/Tag Prednison sind zulässig, ebenso wie kurzzeitige Kortikosteroide entsprechend > 10 mg/Tag Prednison (z. B. prodromale Verabreichung vor Kontrastmittelverabreichung).
18. Unkontrollierte Pleura-, Bauch-, Becken- oder Perikardergüsse erfordern eine Drainage mindestens einmal im Monat.
19. Patientinnen, die positiv auf eine Schwangerschaft getestet wurden oder stillen. Frauen und Männer, die während der Behandlung und innerhalb von 180 Tagen nach der letzten Behandlung keine angemessene Verhütungsmethode anwenden möchten.
20. Jede andere Krankheit oder klinisch signifikante Anomalie der Laborparameter, schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung/Zustand und Substanzmissbrauch, einschließlich Alkoholmissbrauch, von der der Prüfer glaubt, dass sie die Patientensicherheit und die Studienintegrität gefährden, die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder den Zweck der Studie beeinträchtigen könnte die Untersuchung und Analyse der Ergebnisse.