Un estudio de fase II de la combinación de conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) anti-EGFR con inhibidores de CDK4/6 de la línea posterior en el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con variante del gen CDKN2A recurrente/metastásico

Criterios de inclusión:

1. 18 años ≤75 años;
2. Pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (incluida la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe, laringe, etc.) confirmado por histología o citología, los pacientes recurrentes no pueden recibir tratamiento local como cirugía o radioterapia y no han podido recibir PD- 1 (L1) y/o medicamentos con platino en el pasado, que pueden ser regímenes combinados de primera línea o administración secuencial. Progresión después de recibir inhibidores de PD-1 (L1) y/o medicamentos a base de platino;
3. Recibir ≤2 líneas de tratamiento;
4. Puntuación ECOG 0~1;
5. Falta de función CDKN2A;
6. Al menos una lesión evaluable según los criterios RECIST (versión 1.1);
7. Función adecuada de los órganos;
8. El tiempo de supervivencia esperado es superior a 3 meses;
9. Ninguna enfermedad cardíaca orgánica grave o arritmia;
10. Las mujeres en edad fértil (15-49 años) deben someterse a un estudio de embarazo dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento y los resultados son negativos; Los hombres y mujeres fértiles deben dar su consentimiento para el uso de un método anticonceptivo eficaz para garantizar que no queden embarazadas durante el período del estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento;
11. Obtener el “consentimiento informado” firmado voluntariamente por el paciente.

Criterio de exclusión:

1. Neuropatía periférica ≥ grado 2 (según CTCAE 5.0).
2. Se espera que durante el período del estudio se requiera cirugía o cualquier otra forma de terapia antitumoral sistémica o local, incluida la terapia de mantenimiento o radioterapia para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (incluidos los cuidados paliativos, excepto los cuidados paliativos para lesiones no objetivo). .
3. Se recibió quimioterapia sistemática dentro de las 3 semanas anteriores a la primera administración del fármaco, se recibió terapia dirigida a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración o 5 vidas medias (según el momento), se recibió bioterapia antitumoral, terapia dirigida a macromoléculas o inmunoterapia. dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del medicamento. O cirugía mayor (excepto cirugía menor realizada dentro de las 2 semanas y recuperación completa); La radioterapia se recibió dentro de los 14 días anteriores a la administración inicial del fármaco en investigación (excepto la radioterapia del sistema nervioso central, que requirió un período de lavado de ≥28 días).

4. Se sabe que tiene metástasis activa en el sistema nervioso central y/o meningitis cancerosa. Los pacientes con BMS tratado pueden participar en el estudio si su condición es estable y no:

   • Déficits neurológicos nuevos o progresivos, convulsiones, evidencia de aumento de la presión intracraneal, vómitos o dolor de cabeza;
   • La resonancia magnética muestra evidencia de aumento de tamaño al menos 4 semanas antes de la primera dosis y al menos 14 días antes de la dosificación del fármaco del estudio. Se requieren corticosteroides.
5. Efectos tóxicos residuales (excepto alopecia, fatiga e hipotiroidismo de grado 2) causados ​​por terapia antitumoral previa (incluida inmunoterapia, terapia dirigida, quimioterapia o radioterapia) o valores atípicos de pruebas de laboratorio clínicamente significativos superiores al grado 1 (CTCAE v5.0).
6. Enfermedad cardíaca no controlada o mal controlada, incluidos antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) ≥2 (CTCAE v5.0 o clasificación de la New York Heart Association), infarto de miocardio, angina inestable, taquicardia ventricular o taquicardia ventricular con torsión de la punta, o arritmias que requieren tratamiento. dentro de los 6 meses previos al ingreso, por ejemplo, los hombres con QTcF > 450 ms y las mujeres con QTcF > 470 ms tienen bloqueo completo de rama izquierda o bloqueo auriculoventricular de tercer grado. QTcF= QT/ (RR^0,33).
7. La embolia pulmonar o la trombosis venosa profunda (excepto la trombosis derivada del catéter en el puerto de infusión o PICC) ocurrieron dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco.
8. Hay antecedentes conocidos de malignidad (excepto en pacientes con carcinoma de células basales de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de piel, carcinoma in situ o carcinoma papilar de tiroides que se han sometido a cirugía radical), a menos que el El paciente ha recibido una terapia potencialmente curable y no ha tenido recurrencia de la enfermedad durante 5 años desde que comenzó el tratamiento. Nota: El requisito de tiempo libre de recurrencia de 5 años no se aplica al carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello en pacientes inscritos en este ensayo.
9. Cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, incluida la hipertensión no controlada o mal controlada (como presión arterial sistólica >160 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg), glucosuria (rojo glucosilado y clara de huevo (HbA1c) >8%), etc.
10. Pacientes con antecedentes de sangrado activo, trastornos de la coagulación o que estén recibiendo tratamiento con anticoagulantes cumarínicos.
11. Reacciones alérgicas conocidas a cualquier componente o excipiente de MRG003 (ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio dihidrato, trehalosa dihidrato, cloruro de sodio y polisorbato 80), o reacciones alérgicas de grado ≥3 a otros medicamentos anti-EGFR anteriores (incluidos los medicamentos en investigación) o a otros anticuerpos monoclonicos.
12. Hepatitis B o C activa conocida. La hepatitis B activa se define como HBsAg positivo y ADN del VHB≥500 UI/mL. La hepatitis C activa se define como un resultado positivo conocido de anticuerpos contra la hepatitis C y un resultado cuantitativo conocido del ARN del VHC del virus de la hepatitis C mayor que el límite inferior de detección. Hay otras enfermedades hepáticas graves, incluida la enfermedad hepática autoinmune crónica, la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante, la enfermedad hepática alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).
13. Infección concurrente grave y no controlada o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH positivos), o un diagnóstico de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); O enfermedad autoinmune no controlada; Haber recibido previamente un alotrasplante de tejido/órgano, un trasplante de células madre o de médula ósea, o haber recibido previamente un trasplante de órgano sólido.
14. Infecciones activas bacterianas, virales, fúngicas, rickettsiales o parasitarias que requieren terapia antiinfecciosa sistémica (a menos que el tratamiento se obtenga y se resuelva antes de la administración del fármaco en investigación).
15. La vacuna de virus vivo se administró dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco en investigación. Las vacunas contra la influenza estacional o las vacunas COVID-19 aprobadas que permiten el uso de virus inactivados deben estar al menos una semana después del momento de la primera administración.
16. Antecedentes de neumonía intersticial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con insuficiencia respiratoria, insuficiencia pulmonar grave y broncoespasmo sintomático.
17. Tratamiento de base inmunológica por cualquier motivo, incluido el uso a largo plazo de un esteroide sistémico equivalente a >10 mg/día de prednisona dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio o en cualquier momento durante la participación en el estudio. Nota: Se permiten esteroides inhalados o tópicos o corticosteroides sistémicos equivalentes a ≤10 mg/día de prednisona, al igual que corticosteroides a corto plazo equivalentes a >10 mg/día de prednisona (p. ej., administración prodrómica antes de la administración del agente de contraste).
18. Los derrames pleural, abdominal, pélvico o pericárdico no controlados requieren drenaje ≥ una vez al mes.
19. Pacientes que hayan dado positivo en embarazo o estén en periodo de lactancia. Mujeres y hombres que no planean utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y dentro de los 180 días posteriores al último tratamiento.
20. Cualquier otra enfermedad o anomalía de un parámetro de laboratorio clínicamente significativa, enfermedad/condición médica o psiquiátrica grave y abuso de sustancias, incluido el abuso de alcohol, que el investigador crea que podría comprometer la seguridad del paciente, la integridad del estudio, afectar la participación del paciente en el estudio o interferir con el propósito de el estudio y análisis de los resultados.