RGX-121-3102 Gentherapie bei Teilnehmern mit MPS II (Hunter-Syndrom)

Einschlusskriterien:

• Der/die gesetzliche(n) Vormund(e) des Teilnehmers ist/sind bereit und in der Lage, nach Aufklärung über die Art der Studie und vor Durchführung studienbezogener Verfahren eine schriftliche, unterzeichnete Einwilligungserklärung zu erteilen.
• Ist männlich und am Tag 1 im Alter von ≥ 4 Monaten bis < 5 Jahren.
• Hat eine dokumentierte Diagnose von MPS II mit bestätigtem neuronopathischem Phänotyp.
• Hat einen BSID-III kognitiven Gesamtwert bei oder unter -1SD (85) vom normativen Mittelwert.
• Zeigt 2 aufeinanderfolgende neurodevelopmentelle Bewertungen, die einen Rückgang in MSEL Visueller Rezeption, Expressiver Sprache oder Feinmotorik oder BSID-III Kognitiv, Expressive Kommunikation oder Feinmotorik von ≥ 1 SD bei seriellen neurodevelopmentellen Tests, die im Abstand von 3 bis 36 Monaten durchgeführt wurden, belegen. Nachweis für neurodevelopmentellen Rückgang kann aus historischen medizinischen Unterlagen erbracht werden.
• Hat einen klinisch diagnostizierten Verwandten mit neuronopathischem MPS II, der dieselbe(n) IDS-Variante(n) wie der Teilnehmer hat UND der Teilnehmer hat nach Meinung eines Genetikers eine neuronopathische Form von MPS II geerbt. Nachweis zur Unterstützung eines Verwandten mit neuronopathischem MPS II sollte durch medizinische Unterlagen zur neurodevelopmentellen Funktion bei oder unter -2 SD vom normativen Mittelwert erbracht werden. Wenn Standardwerte zur Dokumentation der SD vom normativen Mittelwert nicht verfügbar sind, kann ein Entwicklungsquotient (AEq/chronologisches Alter × 100) von ≤ 60 zur Dokumentation von neuronopathischem MPS II verwendet werden.
• Hat dokumentierte Variante(n) in IDS, von denen bekannt ist, dass sie zu einem neuronopathischen Phänotyp führen. Der neuronopathische Phänotyp des Teilnehmers wird durch eine unabhängige genetische Überprüfung bestätigt, mit dokumentierten unterstützenden Nachweisen aus zuvor berichteten Fällen derselben Variante(n).
• Hat ausreichende Hör- und Sehfähigkeit, mit oder ohne Hilfsmittel, um die erforderlichen Protokolltests durchzuführen, und ist an Testtagen compliant beim Tragen des Hilfsmittels, falls zutreffend.
• In der Lage, 100 Meter selbstständig ohne Hilfsmittel zu gehen, wenn der Teilnehmer nach Einschätzung des Prüfers ein chronologisches Alter beim Screening hat, in dem typischerweise selbstständiges Gehen bei einem Kind mit neuronopathischem MPS II erwartet wird.
• Vorlage einer unterzeichneten und datierten Einwilligungserklärung (ICF) und Bereitschaft, alle Studienverfahren einzuhalten und für die Studiendauer verfügbar zu sein.

Ausschlusskriterien:

• Hat eine Kontraindikation für eine intracisternale (IC) und intraventrikuläre (IVR) Infusion, einschließlich eines der folgenden:
• Überprüfung der Basis-MRT-Untersuchung durch das Team der an der Studie teilnehmenden Neuroradiologen/Neurochirurgen zeigt eine Kontraindikation für eine IC- und IVR-Infusion.
• Vorgeschichte einer früheren Kopf-/Halsoperation, die zu einer Kontraindikation für sowohl IC- als auch IVR-Infusion führte, basierend auf Überprüfung der verfügbaren Informationen durch das Team der an der Studie teilnehmenden Neuroradiologen/Neurochirurgen.
• Hat eine Kontraindikation für Computertomographie oder Allgemeinanästhesie.
• Hat eine Kontraindikation für MRT oder Gadolinium.
• Hat eine Niereninsuffizienz, bestimmt durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m², basierend auf Kreatinin. Wenn das Labor feststellt, dass Kreatinin unter der unteren Grenze der Assay-Validierung oder -Detektion liegt, wird der niedrigste Grenzwert zur Schätzung der eGFR verwendet.
• Hat bereits eine klinisch signifikante intrakranielle Blutung erlitten, die nach Meinung des Prüfers und des Teams der Neuroradiologen/Neurochirurgen eine Kontraindikation für IC- und IVR-Infusion darstellt.
• Hat einen erhöhten intrakraniellen Druck (≥ 30 cm H₂O).
• Hat ein neurokognitives Defizit, das nicht auf MPS II zurückzuführen ist, oder Diagnose einer neuropsychiatrischen Erkrankung, die nach Meinung des Prüfers die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte.
• Hat eine Kontraindikation für Lumbalpunktion.
• Hat einen (zerebralen) ventrikulären Shunt, der nach Meinung des lokalen Neuroradiologen/Neurochirurgen und durch Diskussion mit dem Medical Monitor die Verabreichung und ordnungsgemäße Dosierung des Teilnehmers beeinträchtigen könnte.
• Wurde zuvor mit einem AAV-basierten Gentherapeutikum behandelt.
• Hat eine HSCT durchgemacht.
• Erhält Idursulfase (ELAPRASE) über IT-Verabreichung oder eine die Blut-Hirn-Schranke überwindende ERT. Teilnehmer, die IT ELAPRASE oder eine die Blut-Hirn-Schranke überwindende ERT erhalten, können teilnehmen, wenn sie zustimmen, diese Therapien ab mindestens 3 Monaten vor Dosierung mit RGX-121 und für die Dauer der Nachbeobachtung abzusetzen.
• Hat Idursulfase (ELAPRASE) IV erhalten und eine schwerwige Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, erlitten, die als mit IV Idursulfase (ELAPRASE) Verabreichung zusammenhängend erachtet wird. Wenn der Teilnehmer eine schwerwige Überempfindlichkeitsreaktion erlitten hat, kann er an der Studie teilnehmen, wenn die Überempfindlichkeit behandelt wurde und Prüfer, Medical Monitor und Sponsor zustimmen, dass sie kein Sicherheits- oder Wirksamkeitsrisiko mehr darstellt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 oder 5 Halbwertszeiten vor Unterzeichnung der ICF ein Investigational Product erhalten, je nachdem, was länger ist.
• Hat eine Vorgeschichte von Lymphom oder einer anderen Krebserkrankung, außer Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut, die nicht mindestens 1 Jahr vor Screening in vollständiger Remission war.
• Hat eine Vorgeschichte von HIV oder Hepatitis B oder Hepatitis C Virus (HCV) Infektion, oder positive Screening-Tests für Hepatitis B Oberflächenantigen oder Hepatitis B Core Antikörper, oder Hepatitis C (entweder Hepatitis C Antikörper oder HCV RNA) oder HIV Antikörper.
• Hat eine klinisch signifikante EKG-Anomalie, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen würde.
• Hat einen schwerwigen oder instabilen medizinischen oder psychologischen Zustand, der nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Teilnehmers oder die erfolgreiche Teilnahme an der Studie oder Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Hat unkontrollierte Krampfanfälle, die nach Meinung des Prüfers den Teilnehmer einem unangemessenen Risiko aussetzen würden.
• Hat unkontrollierte Hypertonie trotz medikamentöser Behandlung, definiert für Kinder ≤ 17 Jahre als systolischer Blutdruck (SBP) oder diastolischer Blutdruck (DBP) > 99. Perzentil plus 5 mmHg basierend auf normativen Standards für Alter, Geschlecht und Größe.
• Hat eine Thrombozytenzahl < 100.000 pro µL.
• Hat ALT oder AST > 3 × ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN beim Screening, es sei denn, der Teilnehmer hat eine bekannte Vorgeschichte von Gilbert-Syndrom.
• Ist ein Verwandter ersten Grades eines Mitarbeiters der klinischen Studie oder einer anderen an der Durchführung der Studie beteiligten Person.
• REGENXBIO-Mitarbeiter, die in die Planung und/oder Durchführung der Studie involviert sind.
• Mitarbeiter des Studienzentrums oder andere an der Durchführung der Studie beteiligte Personen oder unmittelbare Familienmitglieder solcher Personen.
• Hat einen Zustand, der eine Behandlung mit Methylprednisolon, Prednison, Tacrolimus oder Sirolimus kontraindizieren würde.
• Hat eine Vorgeschichte einer Überempfindlichkeitsreaktion auf Methylprednisolon, Tacrolimus, Sirolimus oder Prednison.
• Hat eine Vorgeschichte eines primären Immundefekts (z.B. Common Variable Immunodeficiency Syndrome), Splenektomie oder einer zugrundeliegenden Erkrankung, die den Teilnehmer für Infektionen prädisponiert.
• Hat Herpes Zoster (Varicella-Zoster-Virus [VZV]), CMV oder EBV Infektion, die mindestens 12 Wochen vor Screening nicht vollständig abgeklungen ist.
• Hat eine Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder Behandlung mit parenteralen Antiinfektiva erforderte, die mindestens 8 Wochen vor Tag -2 nicht abgeklungen ist.
• Hat eine aktive Infektion, die innerhalb von 10 Tagen vor Tag -2 orale Antiinfektiva (einschließlich Virostatika) erforderte.
• Hat eine Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB) oder einen positiven Quantiferon-TB Gold Test während des Screenings.
• Hat einen lebenden, replikationskompetenten Impfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Tag -2 erhalten.
• Hat eine größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF oder eine größere Operation während des Studienzeitraums geplant.
• Erwartet die Notwendigkeit einer Adenotomie oder Tonsillektomie innerhalb von 6 Monaten nach Einschluss. Wenn eine Adenotomie oder Tonsillektomie erwartet wird, sollte sie vor dem Screening durchgeführt werden.
• Hat eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1,0 × 10³/µL.
• Hat einen Zustand oder Laboranomalie, von der der Prüfer glaubt, dass sie für eine immunsuppressive Therapie nicht geeignet wäre.