Genová terapie RGX-121-3102 u účastníků s MPS II (Hunterův syndrom)

Kritéria zařazení:

• Zákonný zástupce (zástupci) účastníka je (jsou) ochotný a schopný poskytnout písemný informovaný souhlas po vysvětlení podstaty studie a před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
• Je muž ve věku ≥ 4 měsíců do < 5 let v Den 1.
• Má dokumentovanou diagnózu MPS II s potvrzeným neuronopatickým fenotypem.
• Má skór kognitivního kompozitního indexu BSID-III na nebo pod -1SD (85) od normativního průměru.
• Má 2 po sobě jdoucí hodnocení neurovývoje, která podporují pokles u MSEL Visual Reception, Expressive Language nebo Fine Motor, nebo BSID-III Cognitive, Expressive Communication nebo Fine Motor o ≥ 1 SD na sériovém testování neurovývoje provedeném v intervalu 3 až 36 měsíců. Důkazy o neurovývojovém poklesu mohou být poskytnuty z historických lékařských záznamů.
• Má příbuzného s klinicky diagnostikovaným neuronopatickým MPS II, který má stejnou variantu (varianty) IDS jako účastník, A účastník má podle názoru genetika zděděnou neuronopatickou formu MPS II. Důkazy na podporu příbuzného s neuronopatickým MPS II by měly být poskytnuty prostřednictvím dokumentace v lékařských záznamech o neurovývojové funkci na nebo pod -2 SD od normativního průměru. Pokud nejsou k dispozici standardní skóre k dokumentaci SD od normativního průměru, lze k dokumentaci neuronopatického MPS II použít vývojový kvocient (AEq/chronologický věk × 100) ≤ 60.
• Má dokumentovanou variantu (varianty) v IDS, o které je známo, že vedou k neuronopatickému fenotypu. Neuronopatický fenotyp účastníka bude potvrzen nezávislou genetickou revizí s dokumentovanými podpůrnými důkazy z dříve hlášených případů stejné varianty (variant).
• Má dostatečnou sluchovou a zrakovou kapacitu, s pomůckami nebo bez nich, k dokončení požadovaného testování protokolu a je compliantní s nošením pomůcky, je-li použitelná, ve dnech testování.
• Je schopen samostatně ujít 100 metrů bez použití pomocných zařízení, pokud je účastník, na základě posouzení vyšetřovatele, v chronologickém věku při screeningu, ve kterém by se u dítěte s neuronopatickým MPS II typicky očekávala samostatná chůze.
• Poskytnutí podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu (ICF) a ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení:

• Má kontraindikaci pro intracisternální (IC) a intraventrikulární (IVR) infuzi, včetně kterékoli z následujících:
• Posouzení výchozího vyšetření MRI týmem neuroradiologů/neurochirurgů účastnících se studie ukazuje kontraindikaci pro IC a IVR infuzi.
• Anamnéza předchozí operace hlavy/krku, která vedla ke kontraindikaci pro IC i IVR infuzi, na základě posouzení dostupných informací týmem neuroradiologů/neurochirurgů účastnících se studie.
• Má jakoukoli kontraindikaci pro výpočetní tomografii nebo celkovou anestezii.
• Má jakoukoli kontraindikaci pro MRI nebo gadolinium.
• Má renální insuficienci stanovenou jako odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² na základě kreatininu. Pokud laboratoř určí, že kreatinin je nižší než dolní mez validace nebo detekce testu, pak bude pro odhad eGFR použita hodnota nejnižšího limitu.
• V minulosti prodělal klinicky významné nitrolební krvácení, které je podle názoru vyšetřovatele a týmu neuroradiologů/neurochirurgů kontraindikací pro IC a IVR infuzi.
• Má zvýšený nitrolební tlak (≥ 30 cm H₂O).
• Má jakýkoli neurokognitivní deficit nepřisouditelný MPS II nebo diagnózu neuropsychiatrického stavu, který by podle názoru vyšetřovatele mohl zkreslit interpretaci výsledků studie.
• Má jakoukoli kontraindikaci pro lumbální punkci.
• Má (mozkovou) komorovou derivaci, která by podle názoru místního neuroradiologa/neurochirurga a po diskusi s lékařským monitorem mohla ovlivnit podání a správné dávkování u účastníka.
• Byl v minulosti léčen AAV-based genovou terapií.
• Podstoupil HSCT.
• Dostává idursulfázu (ELAPRASE) prostřednictvím IT podání nebo ERT překonávající hematoencefalickou bariéru. Účastníci léčení IT ELAPRASE nebo ERT překonávající hematoencefalickou bariéru se mohou zapojit, pokud souhlasí s ukončením těchto terapií nejméně 3 měsíce před podáním RGX-121 a po dobu sledování.
• Dostával idursulfázu (ELAPRASE) IV a prodělal závažnou hypersenzitivní reakci včetně anafylaxe považovanou za související s podáním IV idursulfázy (ELAPRASE). Pokud účastník prodělal závažnou hypersenzitivní reakci, může být do studie zařazen, pokud byla hypersenzitivita léčena a vyšetřovatel, lékařský monitor a zadavatel souhlasí, že již nepředstavuje bezpečnostní nebo účinnostní riziko.
• Dostal jakýkoli vyšetřovaný přípravek do 30 dnů před Dnem 1 nebo 5 poločasů před podepsáním ICF, podle toho, co je delší.
• Má jakoukoli anamnézu lymfomu nebo anamnézu jiného karcinomu, kromě spinocelulárního nebo bazocelulárního karcinomu kůže, který nebyl v úplné remisi alespoň 1 rok před screeningem.
• Má anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou B nebo hepatitidou C, nebo pozitivní screeningové testy na povrchový antigen hepatitidy B nebo protilátky proti jádru hepatitidy B, nebo hepatitidu C (buď protilátky proti hepatitidě C nebo HCV RNA) nebo protilátky proti HIV.
• Má klinicky významnou abnormalitu EKG, která by podle názoru vyšetřovatele ohrozila bezpečnost účastníka.
• Má závažný nebo nestabilní lékařský nebo psychologický stav, který by podle názoru vyšetřovatele ohrozil bezpečnost účastníka nebo úspěšnou účast ve studii nebo interpretaci výsledků studie.
• Má nekontrolované záchvaty, které by podle názoru vyšetřovatele vystavily účastníka nepřiměřenému riziku.
• Má nekontrolovanou hypertenzi navzdory léčbě, definovanou pro děti ≤ 17 let jako systolický krevní tlak (SBP) nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 99. percentil plus 5 mmHg na základě normativních standardů pro věk, pohlaví a výšku.
• Má počet trombocytů < 100 000 na µl.
• Má ALT nebo AST > 3 × ULN nebo celkový bilirubin > 1,5 × ULN při screeningu, pokud účastník nemá dříve známou anamnézu Gilbertova syndromu.
• Je příbuzným prvního stupně zaměstnance klinického pracoviště nebo jakéhokoli jiného jednotlivce podílejícího se na provádění studie.
• Zaměstnanci společnosti REGENXBIO podílející se na plánování a/nebo provádění studie.
• Zaměstnanci studijního pracoviště nebo jakýchkoli jiných jednotlivců podílejících se na provádění studie nebo jejichž bezprostřední rodinní příslušníci.
• Má jakýkoli stav, který by kontraindikoval léčbu methylprednisolonem, prednisonem, takrolimem nebo sirolimem.
• Má anamnézu hypersenzitivní reakce na methylprednisolon, takrolimus, sirolimus nebo prednison.
• Má anamnézu primární imunodeficience (např. syndrom běžné variabilní imunodeficience), splenektomie nebo jakéhokoli základního stavu, který predisponuje účastníka k infekci.
• Má infekci herpes zoster (virus varicella zoster [VZV]), CMV nebo EBV, která se zcela nevyřešila alespoň 12 týdnů před screeningem.
• Má jakoukoli infekci vyžadující hospitalizaci nebo léčbu parenterálními antiinfektivy, která nebyla vyřešena alespoň 8 týdnů před Dnem -2.
• Má jakoukoli aktivní infekci vyžadující perorální antiinfektiva (včetně antivirotik) do 10 dnů před Dnem -2.
• Má anamnézu aktivní tuberkulózy (TB) nebo pozitivní test Quantiferon-TB Gold během screeningu.
• Má jakoukoli živou, replikace schopnou vakcínu do 6 týdnů před Dnem -2.
• Podstoupil větší operaci do 8 týdnů před podepsáním ICF nebo plánuje větší operaci během období studie.
• Předpokládá potřebu adenoidectomie nebo tonzilektomie do 6 měsíců od zařazení. Pokud se předpokládá adenoidectomie nebo tonzilektomie, měla by být provedena před screeningem.
• Má absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1,0 × 10³/µl.
• Má jakýkoli stav nebo laboratorní abnormalitu, o které vyšetřovatel věří, že by nebyla vhodná pro imunosupresivní terapii.