Terapia Genica RGX-121-3102 in Partecipanti con Sindrome di MPS II (Sindrome di Hunter)

Criteri di inclusione:

• Il/i tutore/i legale/i del partecipante è/sono disposto/i e in grado di fornire un consenso informato scritto e firmato dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima che vengano eseguite procedure correlate allo studio.
• È un maschio di età ≥ 4 mesi a < 5 anni al Giorno 1.
• Ha una diagnosi documentata di MPS II, con fenotipo neuronopatico confermato.
• Ha un punteggio composito cognitivo BSID-III pari o inferiore a -1DS (85) dalla media normativa.
• Ha 2 valutazioni consecutive dello sviluppo neurologico che supportano un declino su MSEL Ricezione Visiva, Linguaggio Espressivo o Motricità Fine, o BSID-III Cognitivo, Comunicazione Espressiva o Motricità Fine di ≥ 1 DS su test di sviluppo neurologico seriale somministrati tra 3 e 36 mesi di distanza. Le prove del declino neuroevolutivo possono essere fornite da cartelle cliniche storiche.
• Ha un parente con diagnosi clinica di MPS II neuronopatico che presenta le stesse varianti IDS del partecipante E il partecipante, secondo l'opinione di un genetista, ha ereditato una forma neuronopatica di MPS II. Le prove a sostegno di un parente con MPS II neuronopatico dovrebbero essere fornite attraverso documentazione cartacea della funzione neuroevolutiva pari o inferiore a -2 DS dalla media normativa. Se i punteggi standard non sono disponibili per documentare la DS dalla media normativa, un quoziente di sviluppo (Età equivalente/età cronologica × 100) di ≤ 60 può essere utilizzato per documentare la MPS II neuronopatica.
• Ha varianti documentate in IDS note per determinare un fenotipo neuronopatico. Il fenotipo neuronopatico del partecipante sarà confermato da una revisione genetica indipendente, con prove documentali di supporto da casi precedentemente riportati delle stesse varianti.
• Ha sufficiente capacità uditiva e visiva, con o senza ausili, per completare i test di protocollo richiesti, ed essere conforme all'uso dell'ausilio, se applicabile, nei giorni di test.
• In grado di deambulare 100 metri in modo indipendente senza l'uso di dispositivi di assistenza, se il partecipante, in base al giudizio dello sperimentatore, ha un'età cronologica allo screening in cui ci si aspetterebbe tipicamente una deambulazione indipendente in un bambino con MPS II neuronopatica.
• Fornitura del modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato e disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio.

Criteri di esclusione:

• Ha una controindicazione per un'infusione intracisternale (IC) e intraventricolare (IVR), inclusa una delle seguenti:
• La revisione dei test MRI basali da parte del team di neuroradiologi/neurochirurghi che partecipano allo studio mostra una controindicazione per un'infusione IC e IVR.
• Storia di precedente intervento chirurgico alla testa/collo, che ha determinato una controindicazione sia all'infusione IC che IVR, in base alla revisione delle informazioni disponibili da parte del team di neuroradiologi/neurochirurghi che partecipano allo studio.
• Ha qualsiasi controindicazione alla tomografia computerizzata o all'anestesia generale.
• Ha qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica o al gadolinio.
• Ha insufficienza renale determinata da un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) < 30 mL/min/1,73 m², basato sulla creatinina. Se il laboratorio determina che la creatinina è inferiore al limite inferiore di validazione o rilevazione del saggio, verrà utilizzato il valore limite più basso per stimare l'eGFR.
• Ha precedentemente avuto un'emorragia intracranica clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del team di neuroradiologi/neurochirurghi, è una controindicazione all'infusione IC e IVR.
• Ha una pressione intracranica elevata (≥ 30 cm H₂O).
• Ha qualsiasi deficit neurocognitivo non attribuibile a MPS II o diagnosi di una condizione neuropsichiatrica che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Ha qualsiasi controindicazione alla puntura lombare.
• Ha uno shunt ventricolare (cerebrale) che, secondo l'opinione del neuroradiologo/neurochirurgo del sito e attraverso la discussione con il Medical Monitor, potrebbe influenzare la somministrazione e il dosaggio appropriato del partecipante.
• Ha avuto un trattamento precedente con un prodotto di terapia genica basato su AAV.
• Ha subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT).
• Sta ricevendo idursulfasi (ELAPRASE) tramite somministrazione intratecale (IT), o una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) che attraversa la barriera emato-encefalica. I partecipanti che ricevono ELAPRASE IT o una ERT che attraversa la barriera emato-encefalica possono essere arruolati se accettano di interrompere queste terapie iniziando almeno 3 mesi prima della somministrazione di RGX-121, e per la durata del follow-up.
• Ha ricevuto idursulfasi (ELAPRASE) per via endovenosa e ha avuto una reazione di ipersensibilità grave, inclusa anafilassi, ritenuta correlata alla somministrazione endovenosa di idursulfasi (ELAPRASE). Se il partecipante ha avuto una reazione di ipersensibilità grave, può essere arruolato nello studio se l'ipersensibilità è stata trattata e lo sperimentatore, il Medical Monitor e lo Sponsor concordano che non rappresenta più un rischio per la sicurezza o l'efficacia.
• Ha ricevuto qualsiasi prodotto sperimentale entro 30 giorni dal Giorno 1 o 5 emivite prima della firma dell'ICF, a seconda di quale sia più lungo.
• Ha una storia di linfoma o storia di un altro cancro, diverso dal carcinoma a cellule squamose o basali della pelle, che non è stato in remissione completa per almeno 1 anno prima dello Screening.
• Ha una storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B o virus dell'epatite C (HCV), o test di screening positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B o anticorpi dell'epatite B core, o epatite C (sia anticorpi dell'epatite C che RNA dell'HCV) o anticorpi dell'HIV.
• Ha un'anomalia ECG clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del partecipante.
• Ha una condizione medica o psicologica grave o instabile che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del partecipante o la partecipazione allo studio o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Ha crisi epilettiche non controllate che, secondo l'opinione dello sperimentatore, metterebbero il partecipante a rischio indebito.
• Ha ipertensione non controllata nonostante il trattamento medico, definita per bambini ≤ 17 anni come pressione arteriosa sistolica (PAS) o pressione arteriosa diastolica (PAD) > 99° percentile più 5 mmHg in base agli standard normativi per età, sesso e altezza.
• Ha una conta piastrinica < 100.000 per µL.
• Ha ALT o AST > 3 × ULN o bilirubina totale > 1,5 × ULN allo Screening a meno che il partecipante non abbia una storia precedentemente nota di sindrome di Gilbert.
• È un familiare di primo grado di un dipendente del sito clinico o di qualsiasi altro individuo coinvolto nella conduzione dello studio.
• Personale REGENXBIO coinvolto nella pianificazione e/o conduzione dello studio.
• Dipendenti del sito di studio o qualsiasi altro individuo coinvolto con la conduzione dello studio o familiari immediati di tali individui.
• Ha qualsiasi condizione che controindichi il trattamento con metilprednisolone, prednisone, tacrolimus o sirolimus.
• Ha una storia di reazione di ipersensibilità a metilprednisolone, tacrolimus, sirolimus o prednisone.
• Ha una storia di immunodeficienza primaria (es. sindrome da immunodeficienza comune variabile), splenectomia, o qualsiasi condizione sottostante che predispone il partecipante all'infezione.
• Ha un'infezione da herpes zoster (virus della varicella zoster [VZV]), CMV o EBV che non si è completamente risolta almeno 12 settimane prima dello Screening.
• Ha qualsiasi infezione che richiede il ricovero in ospedale o il trattamento con antinfettivi parenterali non risolta almeno 8 settimane prima del Giorno -2.
• Ha qualsiasi infezione attiva che richiede antinfettivi orali (inclusi antivirali) entro 10 giorni prima del Giorno -2.
• Ha una storia di tubercolosi (TB) attiva o un test Quantiferon-TB Gold positivo durante lo Screening.
• Ha ricevuto qualsiasi vaccino vivo e competente per la replicazione entro 6 settimane prima del Giorno -2.
• Ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima della firma dell'ICF o ha un intervento chirurgico maggiore pianificato durante il periodo dello studio.
• Prevede la necessità di adenoidectomia o tonsillectomia entro 6 mesi dall'arruolamento. Se è prevista un'adenoidectomia o tonsillectomia, dovrebbe essere eseguita prima dello Screening.
• Ha una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1,0 × 10³/µL.
• Ha qualsiasi condizione o anomalia di laboratorio che lo sperimentatore ritiene non appropriata per la terapia immunosoppressiva.