RGX-121-3102-genterapi hos deltagare med MPS II (Hunters syndrom)

Inklusionskriterier:

• Deltagarens vårdnadshavare är villig och kapabel att ge skriftligt, undertecknat informerat samtycke efter att studiens art har förklarats, och innan några studie relaterade procedurer utförs.
• Är en man ≥ 4 månader till < 5 år på Dag 1.
• Har en dokumenterad diagnos av MPS II, med en bekräftad neuropatisk fenotyp.
• Har ett BSID-III kognitivt sammansatt poäng på eller under -1SD (85) från normativt medelvärde.
• Har 2 på varandra följande neuroutvecklingsbedömningar som stöder en nedgång på MSEL Visuell Reception, Expressivt Språk eller Finmotorik, eller BSID-III Kognitiv, Expressiv Kommunikation eller Finmotorik på ≥ 1 SD vid seriell neuroutvecklingstestning genomförd med 3 till 36 månaders mellanrum. Bevis för neuroutvecklingsmässig nedgång kan tillhandahållas från historiska medicinska journaler.
• Har en släkting kliniskt diagnostiserad med neuropatisk MPS II som har samma IDS variant(er) som deltagaren OCH deltagaren, enligt genetikers bedömning, har ärvt en neuropatisk form av MPS II. Bevis för stöd av en släkting med neuropatisk MPS II bör tillhandahållas genom medicinsk journal dokumentation av neuroutvecklingsfunktion på eller under -2 SD från normativt medelvärde. Om standardpoäng saknas för att dokumentera SD från normativt medelvärde, kan en utvecklingskvot (AEq/kronologisk ålder × 100) på ≤ 60 användas för att dokumentera neuropatisk MPS II.
• Har dokumenterad(e) variant(er) i IDS som är kända att resultera i en neuropatisk fenotyp. Deltagarens neuropatiska fenotyp kommer att bekräftas av en oberoende genetisk granskning, med dokumenterat stödjande bevis från tidigare rapporterade fall av samma variant(er).
• Har tillräcklig hörsel- och synkapacitet, med eller utan hjälpmedel, för att genomföra den nödvändiga protokolltestningen, och följa anvisningarna för att bära hjälpmedlet, om tillämpligt, på testdagar.
• Kan gå 100 meter självständigt utan användning av hjälpmedel, om deltagaren, baserat på utredarens bedömning, vid screening har en kronologisk ålder då självständig gång vanligtvis förväntas hos ett barn med neuropatisk MPS II.
• Lämnande av undertecknat och daterat informerat samtyckesformulär (ICF) och villighet att följa alla studie procedurer och tillgänglighet under studieperioden.

Exklusionskriterier:

• Har en kontraindikation för intracisternal (IC) och intraventrikulär (IVR) infusion, inklusive något av följande:
• Granskning av baslinje MR-testning av teamet med neuroradiologer/neurokirurger som deltar i studien visar en kontraindikation för IC och IVR infusion.
• Tidigare huvud-/halsskirurgi, som resulterade i en kontraindikation för både IC och IVR infusion, baserat på granskning av tillgänglig information av teamet med neuroradiologer/neurokirurger som deltar i studien.
• Har någon kontraindikation mot datortomografi eller generell anestesi.
• Har någon kontraindikation mot MR eller gadolinium.
• Har njurinsufficiens som bestäms av en uppskattad glomerulär filtreringshastighet (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m², baserat på kreatinin. Om laboratoriet bestämmer att kreatinin är lägre än validerings- eller detektionsgränsen för analysen, kommer det lägsta gränsvärdet att användas för att uppskatta eGFR.
• Har tidigare upplevt en kliniskt signifikant intrakraniell blödning som, enligt utredarens och teamet av neuroradiologer/neurokirurgers bedömning, är en kontraindikation för IC och IVR infusion.
• Har ett förhöjt intrakranielt tryck (≥ 30 cm H₂O).
• Har något neurokognitivt underskott som inte kan tillskrivas MPS II eller diagnos av ett neuropsykiatriskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan förvirra tolkningen av studieresultaten.
• Har någon kontraindikation mot lumbalpunktion.
• Har en (cerebral) ventrikelskunt som enligt platsens neuroradiolog/neurokirurg och genom diskussion med den medicinska övervakaren, kan påverka administrering och korrekt dosering av deltagaren.
• Har tidigare behandling med AAV-baserad genterapiprodukt.
• Har genomgått HSCT.
• Tar emot idursulfas (ELAPRASE) via IT administration, eller en blod-hjärnbarriär-passande ERT. Deltagare som tar emot IT ELAPRASE eller en blod-hjärnbarriär-passande ERT kan delta om de går med på att avbryta dessa terapier från minst 3 månader före dosering med RGX-121, och under uppföljningsperioden.
• Har fått idursulfas (ELAPRASE) IV och upplevt en allvarlig överkänslighetsreaktion, inklusive anafylaxi, bedömd relaterad till IV idursulfas (ELAPRASE) administration. Om deltagaren har upplevt en svår överkänslighetsreaktion, kan de delta i försöket om överkänsligheten har behandlats och utredaren, den medicinska övervakaren och sponsor är överens om att den inte längre utgör en säkerhets- eller effektrisk.
• Har fått något undersökningspreparat inom 30 dagar före Dag 1 eller 5 halveringstider före undertecknande av ICF, beroende på vilket som är längre.
• Har någon historia av lymfom eller historia av annan cancer, förutom skivepitelcancer eller basalcancer i huden, som inte har varit i full remission i minst 1 år före Screening.
• Har en historia av humant immunbristvirus (HIV) eller hepatit B eller hepatit C virus (HCV) infektion, eller positiva screeningtester för hepatit B ytantigen eller hepatit B kärnantikropp, eller hepatit C (antingen hepatit C antikropp eller HCV RNA) eller HIV antikroppar.
• Har en kliniskt signifikant EKG-avvikelse som, enligt utredarens bedömning, skulle äventyra deltagarens säkerhet.
• Har ett allvarligt eller instabilt medicinskt eller psykologiskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle äventyra deltagarens säkerhet eller framgångsrika deltagande i studien eller tolkningen av studieresultaten.
• Har okontrollerade kramper som enligt utredarens bedömning skulle utsätta deltagaren för oskälig risk.
• Har okontrollerad hypertoni trots medicinsk behandling, definierad för barn ≤ 17 års ålder som systoliskt blodtryck (SBP) eller diastoliskt blodtryck (DBP) > 99:e percentilen plus 5 mmHg baserat på normativa standarder för ålder, kön och längd.
• Har ett antal trombocyter < 100 000 per µL.
• Har ALT eller AST > 3 × ULN eller totalt bilirubin > 1,5 × ULN vid Screening om inte deltagaren har en tidigare känd historia av Gilberts syndrom.
• Är förstegradsfamiljemedlem till en klinisk platsanställd eller till någon annan individ involverad i studiens genomförande.
• REGENXBIO personal involverad i planering och/eller genomförande av studien.
• Anställda på studieplatsen eller andra individer involverade i studiens genomförande eller deras närmaste familjemedlemmar.
• Har något tillstånd som skulle kontraindicera behandling med metylprednisolon, prednison, takrolimus eller sirolimus.
• Har en historia av överkänslighetsreaktion mot metylprednisolon, takrolimus, sirolimus eller prednison.
• Har en historia av primär immunbrist (t.ex. common variable immunodeficiency syndrome), splenektomi, eller något underliggande tillstånd som predisponerar deltagaren för infektion.
• Har herpes zoster (varicella zoster virus [VZV]), CMV, eller EBV infektion som inte helt har lösts upp minst 12 veckor före Screening.
• Har någon infektion som krävt sjukhusinläggning eller behandling med parenterala anti-infektiva medel som inte lösts upp minst 8 veckor före Dag -2.
• Har någon aktiv infektion som kräver oral anti-infektiva medel (inklusive antivirala) inom 10 dagar före Dag -2.
• Har en historia av aktiv tuberkulos (TB) eller ett positivt Quantiferon-TB Gold test under Screening.
• Har fått något levande, replikationskompetent vaccin inom 6 veckor före Dag -2.
• Har genomgått större kirurgi inom 8 veckor före undertecknande av ICF eller planerad större kirurgi under studieperioden.
• Förväntar sig behov av adenoidectomi eller tonsillektomi inom 6 månader från inkludering. Om adenoidectomi eller tonsillektomi förväntas, bör den utföras före Screening.
• Har ett absolut neutrofilt antal (ANC) < 1,0 × 10³/µL.
• Har något tillstånd eller laboratorieavvikelse som utredaren anser inte skulle vara lämplig för immunosuppressiv terapi.