Terapia Génica RGX-121-3102 em Participantes com Síndrome de MPS II (Síndrome de Hunter)

Critérios de Inclusão:

• O(s) responsável(is) legal(is) do participante está(ão) disposto(s) e é(são) capaz(es) de fornecer consentimento informado por escrito, assinado, após a natureza do estudo ter sido explicada e antes de quaisquer procedimentos relacionados com o estudo serem realizados.
• É do sexo masculino com idade ≥ 4 meses a < 5 anos no Dia 1.
• Tem um diagnóstico documentado de MPS II, com fenótipo neuronopático confirmado.
• Tem uma pontuação BSID-III no Composto Cognitivo igual ou inferior a -1DP (85) da média normativa.
• Tem 2 avaliações de neurodesenvolvimento consecutivas que suportem um declínio em MSEL Receção Visual, Linguagem Expressiva ou Motricidade Fina, ou BSID-III Cognitivo, Comunicação Expressiva ou Motricidade Fina de ≥ 1 DP em testes de neurodesenvolvimento seriados administrados entre 3 a 36 meses de intervalo. A evidência de declínio neurodesenvolvimental pode ser fornecida a partir de registos médicos históricos.
• Tem um familiar diagnosticado clinicamente com MPS II neuronopático que tem a(s) mesma(s) variante(s) de IDS que o participante E o participante, na opinião de um geneticista, herdou uma forma neuronopática de MPS II. A evidência de suporte para um familiar com MPS II neuronopático deve ser fornecida através de documentação de registo médico de função neurodesenvolvimental igual ou inferior a -2 DP da média normativa. Se as pontuações padrão estiverem indisponíveis para documentar DP da média normativa, um quociente de desenvolvimento (idade equivalente/idade cronológica × 100) de ≤ 60 pode ser usado para documentar MPS II neuronopático.
• Tem variante(s) documentada(s) em IDS conhecida(s) por resultar num fenótipo neuronopático. O fenótipo neuronopático do participante será confirmado por uma revisão genética independente, com evidência de suporte documentada de casos previamente reportados da(s) mesma(s) variante(s).
• Tem capacidade auditiva e visual suficiente, com ou sem auxílios, para completar os testes de protocolo requeridos, e ser complacente com o uso do auxílio, se aplicável, nos dias de teste.
• Capaz de deambular 100 metros independentemente sem uso de dispositivos de assistência, se o participante estiver, com base no julgamento do investigador, numa idade cronológica no rastreio em que a deambulação independente seria tipicamente esperada numa criança com MPS II neuronopático.
• Fornecimento de formulário de consentimento informado (FCI) assinado e datado e disponibilidade para cumprir com todos os procedimentos do estudo e disponibilidade para a duração do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Tem uma contraindicação para uma infusão intracisternal (IC) e intraventricular (IVR), incluindo qualquer um dos seguintes:
• A revisão dos testes de MRI de base pela equipa de neurorradiologista/neurocirurgiões participantes no estudo mostra uma contradição para uma infusão IC e IVR.
• Histórico de cirurgia prévia de cabeça/pescoço, que resultou numa contraindicação para ambas as infusões IC e IVR, com base na revisão de informação disponível pela equipa de neurorradiologistas/neurocirurgiões participantes no estudo.
• Tem qualquer contradição para tomografia computadorizada ou anestesia geral.
• Tem qualquer contradição para MRI ou gadolínio.
• Tem insuficiência renal determinada por uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1.73 m2, baseada em creatinina. Se o laboratório determinar que a creatinina é inferior ao limite inferior de validação ou deteção do ensaio, então o valor de corte do limite mais baixo será usado para estimar TFGe.
• Teve previamente uma hemorragia intracraniana clinicamente significativa que, na opinião do investigador e da equipa de neurorradiologistas/neurocirurgiões, é uma contraindicação para infusão IC e IVR.
• Tem uma pressão intracraniana elevada (≥ 30 cm H2O).
• Tem qualquer défice neurocognitivo não atribuível a MPS II ou diagnóstico de uma condição neuropsiquiátrica que possa, na opinião do investigador, confundir a interpretação dos resultados do estudo.
• Tem qualquer contraindicação para punção lombar.
• Tem uma derivação ventricular (cerebral) que na opinião do neurorradiologista/neurocirurgião do local e através de discussão com o Monitor Médico, possa impactar a administração e dosagem adequada do participante.
• Teve tratamento prévio com produto de terapia genética baseado em AAV.
• Submeteu-se a TMO.
• Está a receber idursulfase (ELAPRASE) via administração IT, ou uma TER que atravessa a barreira hematoencefálica. Participantes a receber ELAPRASE IT ou uma TER que atravessa a barreira hematoencefálica podem inscrever-se se concordarem em descontinuar estas terapias começando pelo menos 3 meses antes da dose com RGX-121, e pela duração do seguimento.
• Recebeu idursulfase (ELAPRASE) IV e experienciou uma reação de hipersensibilidade grave, incluindo anafilaxia, considerada relacionada com a administração de idursulfase (ELAPRASE) IV. Se o participante experienciou uma reação de hipersensibilidade grave, pode inscrever-se no ensaio se a hipersensibilidade tiver sido tratada e o investigador, Monitor Médico e Patrocinador concordarem que já não representa um risco de segurança ou eficácia.
• Recebeu qualquer Produto Investigacional dentro de 30 dias do Dia 1 ou 5 meias-vidas antes da assinatura do FCI, o que for mais longo.
• Tem qualquer histórico de linfoma ou histórico de outro cancro, exceto carcinoma de células escamosas ou carcinoma basocelular da pele, que não esteja em remissão completa há pelo menos 1 ano antes do Rastreio.
• Tem um histórico de infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou hepatite B ou vírus da hepatite C (VHC), ou testes de rastreio positivos para antigénio de superfície da hepatite B ou anticorpo do núcleo da hepatite B, ou hepatite C (quer anticorpo da hepatite C ou RNA do VHC) ou anticorpos do VIH.
• Tem uma anormalidade no ECG clinicamente significativa que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do participante.
• Tem uma condição médica ou psicológica grave ou instável que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do participante ou a participação bem-sucedida no estudo ou a interpretação dos resultados do estudo.
• Tem convulsões não controladas que na opinião do investigador colocariam o participante em risco indevido.
• Tem hipertensão não controlada apesar de tratamento médico, definida para crianças ≤ 17 anos de idade como pressão arterial sistólica (PAS) ou pressão arterial diastólica (PAD) > percentil 99 mais 5mmHg com base em padrões normativos para idade, sexo e altura.
• Tem uma contagem de plaquetas < 100.000 por µL.
• Tem ALT ou AST > 3 × LSN ou bilirrubina total > 1.5 × LSN no Rastreio, a menos que o participante tenha um histórico previamente conhecido de síndrome de Gilbert.
• É um familiar de primeiro grau de um funcionário do local clínico ou de qualquer outro indivíduo envolvido com a condução do estudo.
• Funcionários da REGENXBIO envolvidos no planeamento e/ou condução do estudo.
• Funcionários do local do estudo ou quaisquer outros indivíduos envolvidos com a condução do estudo ou familiares imediatos de tais indivíduos.
• Tem qualquer condição que contraindicaria o tratamento com metilprednisolona, prednisona, tacrolimus ou sirolimus.
• Tem um histórico de reação de hipersensibilidade a metilprednisolona, tacrolimus, sirolimus ou prednisona.
• Tem um histórico de imunodeficiência primária (ex., síndrome de imunodeficiência comum variável), esplenectomia, ou qualquer condição subjacente que predispõe o participante a infeção.
• Tem infeção por herpes zoster (vírus varicela zoster [VVZ]), CMV, ou EBV que não tenha resolvido completamente pelo menos 12 semanas antes do Rastreio.
• Tem qualquer infeção que requeira hospitalização ou tratamento com anti-infeciosos parenterais não resolvida pelo menos 8 semanas antes do Dia -2.
• Tem qualquer infeção ativa que requeira anti-infeciosos orais (incluindo antivirais) dentro de 10 dias antes do Dia -2.
• Tem um histórico de tuberculose (TB) ativa ou um teste Quantiferon-TB Gold positivo durante o Rastreio.
• Tem qualquer vacina viva, com competência replicativa, dentro de 6 semanas antes do Dia-2.
• Teve cirurgia maior dentro de 8 semanas antes da assinatura do FCI ou cirurgia maior planeada durante o período do estudo.
• Antecipa a necessidade de adenoidectomia ou amigdalectomia dentro de 6 meses após a inscrição. Se adenoidectomia ou amigdalectomia for antecipada, deve ser realizada antes do Rastreio.
• Tem uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1.0 × 10³/µL.
• Tem qualquer condição ou anormalidade laboratorial que o investigador acredite não ser apropriada para terapia imunossupressora.