Генная терапия RGX-121-3102 у участников с MPS II (синдромом Хантера)

Критерии включения:

• Законный опекун(ы) участника готов(ы) и способен(ы) предоставить письменное информированное согласие после разъяснения характера исследования и до выполнения любых процедур, связанных с исследованием.
• Мужской пол в возрасте от ≥ 4 месяцев до < 5 лет на День 1.
• Имеет документированный диагноз MPS II с подтвержденным нейрональным фенотипом.
• Имеет суммарный когнитивный показатель BSID-III на уровне или ниже -1SD (85) от нормативного среднего.
• Имеет 2 последовательные оценки нейроразвития, свидетельствующие о снижении по шкалам MSEL (зрительное восприятие, экспрессивная речь или мелкая моторика) или BSID-III (когнитивные функции, экспрессивная коммуникация или мелкая моторика) на ≥ 1 SD при последовательном нейроразвивающем тестировании, проведенном с интервалом от 3 до 36 месяцев. Доказательства нейроразвивающего снижения могут быть предоставлены из исторических медицинских записей.
• Имеет родственника с клинически диагностированным нейрональным MPS II, у которого тот же вариант(ы) гена IDS, что и у участника, И участник, по мнению генетика, унаследовал нейрональную форму MPS II. Подтверждение наличия родственника с нейрональным MPS II должно быть предоставлено через медицинскую документацию о нейроразвивающей функции на уровне или ниже -2 SD от нормативного среднего. Если стандартные баллы недоступны для документирования SD от нормативного среднего, для документирования нейронального MPS II может использоваться коэффициент развития (возраст развития/хронологический возраст × 100) ≤ 60.
• Имеет документированный вариант(ы) в гене IDS, известный(е) как приводящий(е) к нейрональному фенотипу. Нейрональный фенотип участника будет подтвержден независимым генетическим обзором с документированными подтверждающими доказательствами из ранее зарегистрированных случаев того же варианта(ов).
• Имеет достаточную слуховую и зрительную способность, с приспособлениями или без, для выполнения требуемого протокольного тестирования и соблюдает требования по ношению приспособления, если применимо, в дни тестирования.
• Способен самостоятельно пройти 100 метров без использования вспомогательных устройств, если участник, по оценке исследователя, находится в таком хронологическом возрасте на момент скрининга, в котором самостоятельная ходьба обычно ожидается у ребенка с нейрональным MPS II.
• Предоставление подписанной и датированной формы информированного согласия (ИС) и готовность соблюдать все процедуры исследования и быть доступным в течение всего исследования.

Критерии исключения:

• Имеет противопоказание для интрацистернальной (IC) и интравентрикулярной (IVR) инфузии, включая любое из следующего:
• Обзор базового МРТ-тестирования командой нейрорадиологов/нейрохирургов, участвующих в исследовании, показывает противопоказание для IC и IVR инфузии.
• Анамнез предшествующей операции на голове/шее, которая привела к противопоказанию как для IC, так и для IVR инфузии, на основе обзора доступной информации командой нейрорадиологов/нейрохирургов, участвующих в исследовании.
• Имеет любое противопоказание к компьютерной томографии или общей анестезии.
• Имеет любое противопоказание к МРТ или гадолинию.
• Имеет почечную недостаточность, определяемую по расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м², на основе креатинина. Если лаборатория определяет, что креатинин меньше нижнего предела валидации или обнаружения анализа, то для оценки рСКФ будет использовано наименьшее предельное значение.
• Перенес клинически значимое внутричерепное кровоизлияние, которое, по мнению исследователя и команды нейрорадиологов/нейрохирургов, является противопоказанием для IC и IVR инфузии.
• Имеет повышенное внутричерепное давление (≥ 30 см вод. ст.).
• Имеет любой нейрокогнитивный дефицит, не связанный с MPS II, или диагноз нейропсихиатрического состояния, которые, по мнению исследователя, могут исказить интерпретацию результатов исследования.
• Имеет любое противопоказание к люмбальной пункции.
• Имеет (церебральный) вентрикулярный шунт, который, по мнению нейрорадиолога/нейрохирурга центра и после обсуждения с Медицинским монитором, может повлиять на введение и правильное дозирование участника.
• Проходил ранее лечение AAV-содержащим продуктом генной терапии.
• Проходил ТКМ.
• Получает идурсульфазу (ЭЛАПРАЗА) интратекально или преодолевающий гематоэнцефалический барьер фермент-заместительной терапии (ФЗТ). Участники, получающие интратекальный ЭЛАПРАЗ или преодолевающий ГЭБ ФЗТ, могут быть включены, если они соглашаются прекратить эти терапии, начиная как минимум за 3 месяца до введения RGX-121, и на время последующего наблюдения.
• Получал идурсульфазу (ЭЛАПРАЗА) внутривенно и перенес серьезную реакцию гиперчувствительности, включая анафилаксию, признанную связанной с внутривенным введением идурсульфазы (ЭЛАПРАЗА). Если участник перенес тяжелую реакцию гиперчувствительности, он может быть включен в исследование, если гиперчувствительность была пролечена, и исследователь, Медицинский монитор и Спонсор согласны, что она больше не представляет риска для безопасности или эффективности.
• Получал любой Исследовательский Продукт в течение 30 дней до Дня 1 или 5 периодов полувыведения до подписания ИС, в зависимости от того, что дольше.
• Имеет любой анамнез лимфомы или анамнез другого рака, кроме плоскоклеточного или базальноклеточного рака кожи, который не находился в полной ремиссии как минимум 1 год до Скрининга.
• Имеет анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекции вируса гепатита B или гепатита C, или положительные скрининговые тесты на поверхностный антиген гепатита B или антитела к ядерному антигену гепатита B, или гепатит C (либо антитела к гепатиту C, либо РНК HCV), или антитела к ВИЧ.
• Имеет клинически значимую аномалию ЭКГ, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника.
• Имеет серьезное или нестабильное медицинское или психологическое состояние, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность участника или успешное участие в исследовании, или интерпретацию результатов исследования.
• Имеет неконтролируемые судороги, которые, по мнению исследователя, создадут неоправданный риск для участника.
• Имеет неконтролируемую артериальную гипертензию, несмотря на медикаментозное лечение, определяемую для детей ≤ 17 лет как систолическое артериальное давление (САД) или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 99-го процентиля плюс 5 мм рт. ст. на основе нормативных стандартов для возраста, пола и роста.
• Имеет количество тромбоцитов < 100 000 на мкл.
• Имеет АЛТ или АСТ > 3 × ВГН или общий билирубин > 1,5 × ВГН при Скрининге, если только у участника нет ранее известного анамнеза синдрома Жильбера.
• Является родственником первой степени сотрудника клинического центра или любого другого лица, связанного с проведением исследования.
• Сотрудники REGENXBIO, участвующие в планировании и/или проведении исследования.
• Сотрудники исследовательского центра или любые другие лица, связанные с проведением исследования, или ближайшие члены семьи таких лиц.
• Имеет любое состояние, которое было бы противопоказанием для лечения метилпреднизолоном, преднизолоном, такролимусом или сиролимусом.
• Имеет анамнез реакции гиперчувствительности на метилпреднизолон, такролимус, сиролимус или преднизолон.
• Имеет анамнез первичного иммунодефицита (например, синдром общей вариабельной иммунной недостаточности), спленэктомии или любого основного состояния, предрасполагающего участника к инфекциям.
• Имеет инфекцию опоясывающего герпеса (вирус ветряной оспы [VZV]), ЦМВ или ЭБВ, которая не разрешилась полностью как минимум за 12 недель до Скрининга.
• Имеет любую инфекцию, потребовавшую госпитализации или лечения парентеральными противомикробными средствами, не разрешившуюся как минимум за 8 недель до Дня -2.
• Имеет любую активную инфекцию, потребовавшую приема пероральных противомикробных средств (включая противовирусные) в течение 10 дней до Дня -2.
• Имеет анамнез активного туберкулеза (ТБ) или положительный тест Quantiferon-TB Gold во время Скрининга.
• Получал любую живую, способную к репликации вакцину в течение 6 недель до Дня -2.
• Перенес большую операцию в течение 8 недель до подписания ИС или планирует большую операцию в течение периода исследования.
• Ожидает необходимость аденотомии или тонзиллэктомии в течение 6 месяцев после включения. Если ожидается аденотомия или тонзиллэктомия, она должна быть выполнена до Скрининга.
• Имеет абсолютное количество нейтрофилов (АНК) < 1,0 × 10³/мкл.
• Имеет любое состояние или лабораторную аномалию, которые, по мнению исследователя, не были бы подходящими для иммуносупрессивной терапии.