RGX-121-3102 Gentherapie bij Deelnemers met MPS II (Syndroom van Hunter)

Inclusiecriteria:

• De wettelijke voogd(en) van de deelnemer is (zijn) bereid en in staat om schriftelijke, ondertekende geïnformeerde toestemming te verstrekken nadat de aard van de studie is uitgelegd en vóór enige studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
• Is een mannelijke deelnemer van ≥ 4 maanden tot < 5 jaar oud op Dag 1.
• Heeft een gedocumenteerde diagnose van MPS II, met een bevestigd neuropathisch fenotype.
• Heeft een BSID-III Cognitief Composite score op of onder -1SD (85) van het normgemiddelde.
• Heeft 2 opeenvolgende neurodevelopmentele beoordelingen die een achteruitgang aantonen op MSEL Visuele Receptie, Expressieve Taal of Fijne Motoriek, of BSID-III Cognitief, Expressieve Communicatie of Fijne Motoriek van ≥ 1 SD op seriële neurodevelopmentele testen afgenomen tussen 3 tot 36 maanden uit elkaar. Bewijs voor neurodevelopmentele achteruitgang kan worden verstrekt uit historische medische dossiers.
• Heeft een familielid met een klinische diagnose van neuropathische MPS II dat dezelfde IDS-variant(en) heeft als de deelnemer EN de deelnemer heeft, naar mening van een geneticus, een neuropathische vorm van MPS II geërfd. Bewijs ter ondersteuning van een familielid met neuropathische MPS II moet worden verstrekt via medische dossierdocumentatie van neurodevelopmentele functie op of onder -2 SD van het normgemiddelde. Indien standaardscores niet beschikbaar zijn om SD van het normgemiddelde te documenteren, kan een ontwikkelingsquotiënt (AEq/chronologische leeftijd × 100) van ≤ 60 worden gebruikt om neuropathische MPS II te documenteren.
• Heeft gedocumenteerde variant(en) in IDS waarvan bekend is dat ze resulteren in een neuropathisch fenotype. Het neuropathische fenotype van de deelnemer zal worden bevestigd door een onafhankelijk genetisch onderzoek, met gedocumenteerd ondersteunend bewijs uit eerder gerapporteerde gevallen van dezelfde variant(en).
• Heeft voldoende auditief en visueel vermogen, met of zonder hulpmiddelen, om de vereiste protocolltesten te voltooien, en is compliant met het dragen van het hulpmiddel, indien van toepassing, op testdagen.
• In staat om 100 meter zelfstandig te lopen zonder gebruik van hulpmiddelen, indien de deelnemer, naar het oordeel van de onderzoeker, een chronologische leeftijd bij screening heeft waarop zelfstandig lopen typisch verwacht zou worden bij een kind met neuropathische MPS II.
• Verstrekking van ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) en bereidheid om alle studieprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van de studie.

Exclusiecriteria:

• Heeft een contra-indicatie voor een intracisternale (IC) en intraventriculaire (IVR) infusie, inclusief een van de volgende:
• Beoordeling van baseline MRI-testen door het team van neuroradiologen/neurochirurgen dat deelneemt aan de studie toont een contra-indicatie voor een IC en IVR infusie.
• Geschiedenis van eerdere hoofd/halschirurgie, die resulteerde in een contra-indicatie voor zowel IC als IVR infusie, gebaseerd op beoordeling van beschikbare informatie door het team van neuroradiologen/neurochirurgen dat deelneemt aan de studie.
• Heeft enige contra-indicatie voor computertomografie of algemene anesthesie.
• Heeft enige contra-indicatie voor MRI of gadolinium.
• Heeft nierinsufficiëntie zoals bepaald door een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 30 mL/min/1.73 m2, gebaseerd op creatinine. Indien het laboratorium bepaalt dat creatinine lager is dan de ondergrens van assayvalidatie of detectie, dan wordt de laagste grenswaarde gebruikt om eGFR te schatten.
• Heeft eerder een klinisch significante intracraniële bloeding doorgemaakt die, naar mening van de onderzoeker en het team van neuroradiologen/neurochirurgen, een contra-indicatie is voor IC en IVR infusie.
• Heeft een verhoogde intracraniële druk (≥ 30 cm H2O).
• Heeft enig neurocognitief tekort niet toe te schrijven aan MPS II of diagnose van een neuropsychiatrische aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de interpretatie van studieresultaten kan beïnvloeden.
• Heeft enige contra-indicatie voor lumbaalpunctie.
• Heeft een (cerebrale) ventriculaire shunt die naar mening van de site neuroradiologist/neurochirurg en via overleg met de Medical Monitor, de toediening en juiste dosering van de deelnemer kan beïnvloeden.
• Heeft eerdere behandeling met AAV-gebaseerd gentherapieproduct gehad.
• Heeft HSCT ondergaan.
• Ontvangt idursulfase (ELAPRASE) via IT-toediening, of een bloed-hersenbarrière-passerende ERT. Deelnemers die IT ELAPRASE of een bloed-hersenbarrière-passerende ERT ontvangen, kunnen deelnemen als zij ermee instemmen deze therapieën te staken vanaf minimaal 3 maanden vóór dosering met RGX-121, en voor de duur van de follow-up.
• Heeft idursulfase (ELAPRASE) IV ontvangen en een ernstige overgevoeligheidsreactie doorgemaakt, inclusief anafylaxie, geacht gerelateerd aan IV idursulfase (ELAPRASE) toediening. Indien de deelnemer een ernstige overgevoeligheidsreactie heeft doorgemaakt, kunnen zij deelnemen aan de trial als de overgevoeligheid is behandeld en de onderzoeker, Medical Monitor en Sponsor het erover eens zijn dat dit geen veiligheids- of werkzaamheidsrisico meer vormt.
• Heeft enig Onderzoeksproduct ontvangen binnen 30 dagen vóór Dag 1 of 5 halfwaardetijden vóór ondertekening van de ICF, whichever langer is.
• Heeft enige geschiedenis van lymfoom of geschiedenis van een andere kanker, anders dan plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom van de huid, die niet in volledige remissie is geweest gedurende minstens 1 jaar vóór Screening.
• Heeft een geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of hepatitis C virus (HCV) infectie, of positieve screeningstests voor hepatitis B oppervlakte-antigeen of hepatitis B kern-antilichaam, of hepatitis C (ofwel hepatitis C antilichaam of HCV RNA) of HIV antilichamen.
• Heeft een klinisch significante ECG-afwijking die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou brengen.
• Heeft een ernstige of onstabiele medische of psychologische aandoening die, naar mening van de onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer of succesvolle deelname aan de studie of interpretatie van studieresultaten in gevaar zou brengen.
• Heeft ongecontroleerde epileptische aanvallen die naar mening van de onderzoeker de deelnemer onnodig risico zouden opleveren.
• Heeft ongecontroleerde hypertensie ondanks medische behandeling, gedefinieerd voor kinderen ≤ 17 jaar als systolische bloeddruk (SBP) of diastolische bloeddruk (DBP) > 99e percentiel plus 5mmHg gebaseerd op normstandaarden voor leeftijd, geslacht en lengte.
• Heeft een bloedplaatjestelling < 100.000 per µL.
• Heeft ALT of AST > 3 × ULN of totaal bilirubine > 1.5 × ULN bij Screening tenzij de deelnemer een eerder bekende geschiedenis van het syndroom van Gilbert heeft.
• Is een eerstegraads familielid van een medewerker van de klinische site of van enig ander individu betrokken bij de uitvoering van de studie.
• REGENXBIO personeel betrokken bij de planning en/of uitvoering van de studie.
• Medewerkers van de studielocatie of enige andere individuen betrokken bij de uitvoering van de studie of directe familieleden van dergelijke individuen.
• Heeft enige aandoening die contra-indicerend is voor behandeling met methylprednisolon, prednison, tacrolimus of sirolimus.
• Heeft een geschiedenis van een overgevoeligheidsreactie op methylprednisolon, tacrolimus, sirolimus of prednison.
• Heeft een geschiedenis van een primaire immunodeficiëntie (bijv. common variable immunodeficiency syndrome), splenectomie, of enige onderliggende aandoening die de deelnemer predisponeert voor infectie.
• Heeft herpes zoster (varicella zoster virus [VZV]), CMV, of EBV infectie die niet volledig is opgelost minstens 12 weken vóór Screening.
• Heeft enige infectie die ziekenhuisopname vereiste of behandeling met parenterale anti-infectiva niet opgelost minstens 8 weken vóór Dag -2.
• Heeft enige actieve infectie die orale anti-infectiva (inclusief antivirale middelen) vereiste binnen 10 dagen vóór Dag -2.
• Heeft een geschiedenis van actieve tuberculose (TB) of een positieve Quantiferon-TB Gold test tijdens Screening.
• Heeft enig levend, replicatie-competent vaccin binnen 6 weken vóór Dag-2.
• Heeft een grote operatie ondergaan binnen 8 weken vóór ondertekening van de ICF of heeft een grote operatie gepland tijdens de studieduur.
• Verwacht de noodzaak van adenoidectomie of tonsillectomie binnen 6 maanden na inclusie. Indien adenoidectomie of tonsillectomie wordt verwacht, moet deze worden uitgevoerd vóór Screening.
• Heeft een absoluut neutrofiel aantal (ANC) < 1.0 × 10³/µL.
• Heeft enige aandoening of laboratoriumafwijking waarvan de onderzoeker gelooft dat deze niet geschikt zou zijn voor immunosuppressieve therapie.