Thérapie génique RGX-121-3102 chez les participants atteints du syndrome de MPS II (syndrome de Hunter)

Critères d'inclusion :

• Le(s) tuteur(s) légal(aux) du participant est (sont) disposé(s) et capable(s) de fournir un consentement éclairé écrit et signé après que la nature de l'étude a été expliquée, et avant toute procédure liée à l'étude.
• Est un homme âgé de ≥ 4 mois à < 5 ans au Jour 1.
• A un diagnostic documenté de MPS II, avec un phénotype neuronopathique confirmé.
• A un score composite cognitif BSID-III inférieur ou égal à -1 ÉT (85) par rapport à la moyenne normative.
• A 2 évaluations neurodéveloppementales consécutives qui indiquent une détérioration sur les échelles MSEL de réception visuelle, de langage expressif ou de motricité fine, ou BSID-III cognitif, communication expressive ou motricité fine de ≥ 1 ÉT sur des tests neurodéveloppementaux en série administrés entre 3 et 36 mois d'intervalle. La preuve d'une détérioration neurodéveloppementale peut être fournie par les antécédents médicaux.
• A un parent cliniquement diagnostiqué avec un MPS II neuronopathique qui a la/les même(s) variante(s) IDS que le participant ET le participant, de l'avis d'un généticien, a hérité d'une forme neuronopathique de MPS II. La preuve à l'appui d'un parent atteint de MPS II neuronopathique doit être fournie par une documentation médicale de la fonction neurodéveloppementale inférieure ou égale à -2 ÉT par rapport à la moyenne normative. Si les scores standards ne sont pas disponibles pour documenter l'ÉT par rapport à la moyenne normative, un quotient de développement (âge équivalent/âge chronologique × 100) de ≤ 60 peut être utilisé pour documenter le MPS II neuronopathique.
• A une/des variante(s) documentée(s) dans IDS connue(s) pour entraîner un phénotype neuronopathique. Le phénotype neuronopathique du participant sera confirmé par un examen génétique indépendant, avec des preuves documentées provenant de cas précédemment rapportés de la/des même(s) variante(s).
• A une capacité auditive et visuelle suffisante, avec ou sans aides, pour effectuer les tests requis par le protocole, et être conforme au port de l'aide, le cas échéant, les jours de test.
• Capable de marcher 100 mètres indépendamment sans utiliser d'aides à la mobilité, si le participant est, selon le jugement de l'investigateur, d'un âge chronologique au dépistage où la marche indépendante serait typiquement attendue chez un enfant atteint de MPS II neuronopathique.
• Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé daté et signé et volonté de se conformer à toutes les procédures de l'étude et disponibilité pour la durée de l'étude.

Critères d'exclusion :

• A une contre-indication à une perfusion intracisternale (IC) et intraventriculaire (IVR), incluant l'un des éléments suivants :
• L'examen des tests IRM de base par l'équipe de neuroradiologues/neurochirurgiens participant à l'étude montre une contre-indication à une perfusion IC et IVR.
• Antécédents de chirurgie antérieure de la tête/du cou, ayant entraîné une contre-indication à la fois à la perfusion IC et IVR, sur la base de l'examen des informations disponibles par l'équipe de neuroradiologues/neurochirurgiens participant à l'étude.
• A toute contre-indication à la tomodensitométrie ou à l'anesthésie générale.
• A toute contre-indication à l'IRM ou au gadolinium.
• A une insuffisance rénale déterminée par un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1,73 m², basé sur la créatinine. Si le laboratoire détermine que la créatinine est inférieure à la limite inférieure de validation ou de détection du dosage, alors la valeur limite la plus basse sera utilisée pour estimer le DFGe.
• A déjà subi une hémorragie intracrânienne cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur et de l'équipe de neuroradiologues/neurochirurgiens, est une contre-indication à la perfusion IC et IVR.
• A une pression intracrânienne élevée (≥ 30 cm H₂O).
• A tout déficit neurocognitif non attribuable au MPS II ou diagnostic d'une condition neuropsychiatrique qui pourrait, de l'avis de l'investigateur, fausser l'interprétation des résultats de l'étude.
• A toute contre-indication à la ponction lombaire.
• A une dérivation (cérébrale) ventriculaire qui, de l'avis du neuroradiologue/neurochirurgien du site et après discussion avec le médecin coordinateur, pourrait affecter l'administration et le dosage approprié du participant.
• A déjà été traité avec un produit de thérapie génique basé sur les AAV.
• A subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (HSCT).
• Reçoit de l'idursulfase (ELAPRASE) par administration intrathécale, ou une ERT traversant la barrière hémato-encéphalique. Les participants recevant de l'ELAPRASE intrathécale ou une ERT traversant la barrière hémato-encéphalique peuvent être inclus s'ils acceptent d'arrêter ces thérapies au moins 3 mois avant l'administration de RGX-121, et pour la durée du suivi.
• A reçu de l'idursulfase (ELAPRASE) par voie intraveineuse et a subi une réaction d'hypersensibilité grave, incluant un choc anaphylactique, considérée comme liée à l'administration intraveineuse d'idursulfase (ELAPRASE). Si le participant a subi une réaction d'hypersensibilité grave, il peut être inclus dans l'essai si l'hypersensibilité a été traitée et si l'investigateur, le médecin coordinateur et le promoteur conviennent qu'elle ne présente plus de risque pour la sécurité ou l'efficacité.
• A reçu tout produit investigational dans les 30 jours précédant le Jour 1 ou 5 demi-vies avant la signature du consentement éclairé, selon la période la plus longue.
• A des antécédents de lymphome ou d'un autre cancer, autre qu'un carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau, qui n'a pas été en rémission complète depuis au moins 1 an avant le dépistage.
• A des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C (VHC), ou des tests de dépistage positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B, ou l'hépatite C (soit l'anticorps anti-VHC ou l'ARN du VHC) ou les anticorps anti-VIH.
• A une anomalie ECG cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant.
• A une condition médicale ou psychologique grave ou instable qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du participant ou sa participation réussie à l'étude ou l'interprétation des résultats de l'étude.
• A des crises d'épilepsie non contrôlées qui, de l'avis de l'investigateur, exposeraient le participant à un risque injustifié.
• A une hypertension non contrôlée malgré un traitement médical, définie pour les enfants ≤ 17 ans comme une pression artérielle systolique (PAS) ou diastolique (PAD) > 99e percentile plus 5 mmHg sur la base des normes pour l'âge, le sexe et la taille.
• A un nombre de plaquettes < 100 000 par µL.
• A des taux d'ALT ou d'AST > 3 × LSN ou de bilirubine totale > 1,5 × LSN au dépistage, sauf si le participant a des antécédents connus de syndrome de Gilbert.
• Est un parent au premier degré d'un employé du site clinique ou de toute autre personne impliquée dans la conduite de l'étude.
• Personnel de REGENXBIO impliqué dans la planification et/ou la conduite de l'étude.
• Employés du site d'étude ou toute autre personne impliquée dans la conduite de l'étude ou membres de la famille immédiate de ces personnes.
• A toute condition qui contre-indiquerait un traitement par méthylprednisolone, prednisone, tacrolimus ou sirolimus.
• A des antécédents de réaction d'hypersensibilité à la méthylprednisolone, au tacrolimus, au sirolimus ou à la prednisone.
• A des antécédents d'immunodéficience primaire (par exemple, syndrome d'immunodéficience commune variable), de splénectomie, ou de toute condition sous-jacente qui prédispose le participant à l'infection.
• A une infection par le zona (virus varicelle-zona [VZV]), CMV ou EBV qui ne s'est pas complètement résolue au moins 12 semaines avant le dépistage.
• A toute infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement par des anti-infectieux parentéraux non résolue au moins 8 semaines avant le Jour -2.
• A toute infection active nécessitant des anti-infectieux oraux (y compris des antiviraux) dans les 10 jours précédant le Jour -2.
• A des antécédents de tuberculose active (TB) ou un test Quantiferon-TB Gold positif pendant le dépistage.
• A reçu un vaccin vivant à compétence réplicative dans les 6 semaines précédant le Jour -2.
• A subi une chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la signature du consentement éclairé ou une chirurgie majeure prévue pendant la période de l'étude.
• Anticipe le besoin d'une adénoïdectomie ou d'une amygdalectomie dans les 6 mois suivant l'inclusion. Si une adénoïdectomie ou une amygdalectomie est anticipée, elle doit être réalisée avant le dépistage.
• A un nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,0 × 10³/µL.
• A toute condition ou anomalie de laboratoire que l'investigateur estime ne pas être appropriée pour un traitement immunosuppresseur.