Terapia Génica RGX-121-3102 en Participantes con MPS II (Síndrome de Hunter)

Criterios de inclusión:

• El/los tutor(es) legal(es) del participante está(n) dispuesto(s) y es/son capaz(es) de proporcionar un consentimiento informado por escrito y firmado después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes de que se realice cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Es un varón ≥ 4 meses a < 5 años de edad en el Día 1.
• Tiene un diagnóstico documentado de MPS II, con un fenotipo neuronopático confirmado.
• Tiene una puntuación compuesta cognitiva BSID-III igual o inferior a -1DE (85) de la media normativa.
• Tiene 2 evaluaciones del neurodesarrollo consecutivas que respaldan un deterioro en Recepción Visual MSEL, Lenguaje Expresivo o Motricidad Fina, o Cognitivo BSID-III, Comunicación Expresiva o Motricidad Fina de ≥ 1 DE en pruebas de neurodesarrollo seriadas realizadas entre 3 y 36 meses de diferencia. La evidencia del deterioro del neurodesarrollo puede proporcionarse a partir de historiales médicos previos.
• Tiene un familiar diagnosticado clínicamente con MPS II neuronopático que tiene la(s) misma(s) variante(s) de IDS que el participante Y el participante, en opinión de un genetista, ha heredado una forma neuronopática de MPS II. La evidencia de apoyo de un familiar con MPS II neuronopático debe proporcionarse mediante documentación del historial médico de la función del neurodesarrollo igual o inferior a -2 DE de la media normativa. Si no hay disponibles puntuaciones estándar para documentar la DE de la media normativa, se puede utilizar un cociente de desarrollo (edad equivalente/edad cronológica × 100) de ≤ 60 para documentar MPS II neuronopático.
• Tiene variante(s) documentada(s) en IDS que se sabe que resultan en un fenotipo neuronopático. El fenotipo neuronopático del participante será confirmado por una revisión genética independiente, con evidencia documentada de apoyo de casos previamente reportados de la(s) misma(s) variante(s).
• Tiene capacidad auditiva y visual suficiente, con o sin ayudas, para completar las pruebas del protocolo requeridas, y ser cumplidor con el uso de la ayuda, si es aplicable, en los días de prueba.
• Capaz de caminar 100 metros de forma independiente sin usar dispositivos de asistencia, si el participante, según el criterio del investigador, tiene una edad cronológica en el cribado en la que típicamente se esperaría deambulación independiente en un niño con MPS II neuronopático.
• Provisión del formulario de consentimiento informado (FCI) firmado y fechado y disposición a cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.

Criterios de exclusión:

• Tiene una contraindicación para una infusión intracisternal (IC) e intraventricular (IVR), incluyendo cualquiera de las siguientes:
• La revisión de las pruebas de resonancia magnética basal por parte del equipo de neurorradiólogos/neurocirujanos que participan en el estudio muestra una contraindicación para una infusión IC e IVR.
• Antecedentes de cirugía previa de cabeza/cuello, que resultó en una contraindicación para ambas infusiones IC e IVR, basado en la revisión de la información disponible por parte del equipo de neurorradiólogos/neurocirujanos que participan en el estudio.
• Tiene cualquier contraindicación para la tomografía computarizada o anestesia general.
• Tiene cualquier contraindicación para la resonancia magnética o gadolinio.
• Tiene insuficiencia renal determinada por una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 mL/min/1,73 m², basada en creatinina. Si el laboratorio determina que la creatinina es menor que el límite inferior de validación o detección del ensayo, entonces se utilizará el valor de corte del límite más bajo para estimar la TFGe.
• Ha experimentado previamente una hemorragia intracraneal clínicamente significativa que, en opinión del investigador y del equipo de neurorradiólogos/neurocirujanos, es una contraindicación para la infusión IC e IVR.
• Tiene una presión intracraneal elevada (≥ 30 cm H₂O).
• Tiene cualquier déficit neurocognitivo no atribuible a MPS II o diagnóstico de una condición neuropsiquiátrica que pueda, en opinión del investigador, confundir la interpretación de los resultados del estudio.
• Tiene cualquier contraindicación para la punción lumbar.
• Tiene una derivación ventricular (cerebral) que, en opinión del neurorradiólogo/neurocirujano del sitio y mediante discusión con el Monitor Médico, pueda afectar la administración y dosificación adecuada del participante.
• Ha recibido tratamiento previo con un producto de terapia génica basado en AAV.
• Se ha sometido a TCH.
• Está recibiendo idursulfasa (ELAPRASE) mediante administración IT, o una TER que cruce la barrera hematoencefálica. Los participantes que reciben ELAPRASE IT o una TER que cruce la barrera hematoencefálica pueden inscribirse si aceptan suspender estas terapias comenzando al menos 3 meses antes de la dosificación con RGX-121, y durante la duración del seguimiento.
• Ha recibido idursulfasa (ELAPRASE) IV y experimentó una reacción de hipersensibilidad grave, incluida anafilaxia, considerada relacionada con la administración de idursulfasa (ELAPRASE) IV. Si el participante ha experimentado una reacción de hipersensibilidad grave, puede inscribirse en el ensayo si la hipersensibilidad ha sido tratada y el investigador, el Monitor Médico y el Patrocinador acuerdan que ya no representa un riesgo de seguridad o eficacia.
• Ha recibido cualquier Producto de Investigación dentro de los 30 días anteriores al Día 1 o 5 vidas medias antes de la firma del FCI, lo que sea más largo.
• Tiene cualquier antecedente de linfoma o antecedente de otro cáncer, excepto carcinoma de células escamosas o carcinoma de células basales de la piel, que no haya estado en remisión completa durante al menos 1 año antes del Cribado.
• Tiene antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por virus de la hepatitis B o hepatitis C, o pruebas de cribado positivas para antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B, o hepatitis C (ya sea anticuerpo de la hepatitis C o ARN del VHC) o anticuerpos contra el VIH.
• Tiene una anomalía en el ECG clínicamente significativa que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante.
• Tiene una condición médica o psicológica grave o inestable que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del participante o su participación exitosa en el estudio o la interpretación de los resultados del estudio.
• Tiene convulsiones no controladas que, en opinión del investigador, pondrían al participante en un riesgo indebido.
• Tiene hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico, definida para niños ≤ 17 años de edad como presión arterial sistólica (PAS) o presión arterial diastólica (PAD) > percentil 99 más 5 mmHg según los estándares normativos para edad, sexo y altura.
• Tiene un recuento de plaquetas < 100.000 por µL.
• Tiene ALT o AST > 3 × LSN o bilirrubina total > 1,5 × LSN en el Cribado a menos que el participante tenga un antecedente previamente conocido de síndrome de Gilbert.
• Es un familiar de primer grado de un empleado del sitio clínico o de cualquier otro individuo involucrado en la realización del estudio.
• Personal de REGENXBIO involucrado en la planificación y/o realización del estudio.
• Empleados del sitio del estudio o cualquier otro individuo involucrado con la realización del estudio o familiares inmediatos de dichos individuos.
• Tiene cualquier condición que contraindique el tratamiento con metilprednisolona, prednisona, tacrolimus o sirolimus.
• Tiene antecedentes de una reacción de hipersensibilidad a metilprednisolona, tacrolimus, sirolimus o prednisona.
• Tiene antecedentes de una inmunodeficiencia primaria (ej., síndrome de inmunodeficiencia común variable), esplenectomía o cualquier condición subyacente que predisponga al participante a la infección.
• Tiene infección por herpes zóster (virus de la varicela zóster [VVZ]), CMV o EBV que no se haya resuelto completamente al menos 12 semanas antes del Cribado.
• Tiene cualquier infección que requiera hospitalización o tratamiento con antiinfecciosos parenterales no resuelta al menos 8 semanas antes del Día -2.
• Tiene cualquier infección activa que requiera antiinfecciosos orales (incluidos antivirales) dentro de los 10 días anteriores al Día -2.
• Tiene antecedentes de tuberculosis (TB) activa o una prueba positiva de Quantiferon-TB Gold durante el Cribado.
• Tiene cualquier vacuna viva con capacidad de replicación dentro de las 6 semanas anteriores al Día -2.
• Tuvo cirugía mayor dentro de las 8 semanas antes de firmar el FCI o cirugía mayor planificada durante el período de estudio.
• Anticipa la necesidad de adenoidectomía o amigdalectomía dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción. Si se anticipa adenoidectomía o amigdalectomía, debe realizarse antes del Cribado.
• Tiene un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1,0 × 10³/µL.
• Tiene cualquier condición o anomalía de laboratorio que el investigador considere que no sería apropiada para la terapia inmunosupresora.