Eine klinische Studie zu Sintilimab in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie als adjuvante Therapie bei Magen-/gastroösophagealer Übergangskarzinom-Adenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung.
2. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre.
3. Histopathologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder der gastroösophagealen Übergangszone (GEJ).
4. Diagnostiziert mit pTNM-Stadium IIIC oder pTNM-Stadium IIIA/IIIB.
5. Diagnostiziert mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) durch Immunhistochemie (IHC) von Biopsiegewebe oder Mikrosatelliteninstabilität-Hoch (MSI-H) durch genetische Sequenzierung.
6. Unterzog sich einer D2- oder umfangreicheren radikalen Resektion und erreichte eine R0-Resektion.
7. In der Lage, Tabletten normal zu schlucken.
8. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
9. Lebenserwartung >6 Monate.

10. Ausreichende Organfunktion, Probanden müssen die folgenden Laborwerte erfüllen:

    1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb der letzten 14 Tage.
    2. Thrombozyten ≥100×10^9/L ohne Transfusion innerhalb der letzten 14 Tage.
    3. Hämoglobin >9 g/dL ohne Transfusion oder Erythropoetin-Gebrauch innerhalb der letzten 14 Tage.
    4. Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; wenn Gesamtbilirubin >1,5×ULN, aber direktes Bilirubin ≤ULN, ist eine Aufnahme ebenfalls erlaubt.
    5. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN.
    6. Serumkreatinin ≤1,5×ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥60 ml/min.
    7. Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN.
    8. Normale Schilddrüsenfunktion, definiert als Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) im Normbereich. Wenn der Basis-TSH außerhalb des Normbereichs liegt, können Probanden mit Gesamt-T3 (oder FT3) und FT4 im Normbereich ebenfalls aufgenommen werden.
    9. Herzenzympanel im Normbereich (isoliert Laboranomalien, die vom Prüfarzt als klinisch unbedeutend erachtet werden, sind ebenfalls für die Aufnahme erlaubt).
11. Für weibliche Probanden mit gebärfähigem Potenzial muss ein Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (Zyklus 1 Tag 1) negativ sein. Wenn der Urin-Schwangerschaftstest nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich. Nicht-gebärfähiges Potenzial ist definiert als mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril oder Hysterektomie.
12. Wenn ein Empfängnisrisiko besteht, müssen alle Probanden (männlich oder weiblich) während der gesamten Behandlungsdauer und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments (oder 180 Tage nach der letzten Chemotherapiedosis) Verhütungsmaßnahmen mit einer Ausfallrate von <1% pro Jahr anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Krebserkrankungen, die die EGJ betreffen, mit dem Tumormittelpunkt im proximalen Magen ≤2 cm von der EGJ entfernt.
2. Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung als Magenkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis (ausgenommen kurativ behandelte Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut und/oder kurativ resezierte Carcinoma in situ).
3. Derzeit Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studienbehandlung oder erhielt andere Prüfmedikamente oder verwendete Prüfgeräte innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
4. Frühere Behandlung mit folgenden Therapien: Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Medikamente, die auf einen anderen stimulatorischen oder ko-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor abzielen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
5. Erhielt systemische Therapie mit chinesischen Arzneimitteln mit antitumoralen Indikationen oder immunmodulatorischen Medikamenten (einschließlich Thymosin, Interferone, Interleukine, außer lokaler Anwendung zur Kontrolle von Pleuraergüssen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis.
6. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert (z.B. krankheitsmodifizierende Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als systemische Behandlung.
7. Erhält systemische Kortikosteroidtherapie (ausgenommen Nasenspray, inhaliert oder andere topische Kortikosteroide) oder jede andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
8. Bekannte allogene Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation) oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation.
9. Bekannte Allergie gegen ein in dieser Studie verwendetes Medikament.
10. Hat sich vor Behandlungsbeginn nicht ausreichend von Toxizitäten und/oder Komplikationen durch frühere Interventionen erholt (d.h. ≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert, außer Müdigkeit oder Haarausfall).
11. Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion (d.h. HIV 1/2-Antikörper positiv).

12. Unbehandelte aktive Hepatitis B (definiert als HBsAg positiv und HBV-DNA-Kopienzahl über der oberen Normgrenze des Testlabors am Studienort). Probanden, die die folgenden Kriterien erfüllen, können ebenfalls aufgenommen werden:

    1. HBV-Viruslast <1000 Kopien/ml (200 IE/ml) vor der ersten Dosis, Probanden sollten während der gesamten Studienchemotherapie eine anti-HBV-Therapie erhalten, um Reaktivierung zu verhindern.
    2. Für Probanden mit anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) und HBV-Viruslast (-) ist keine prophylaktische anti-HBV-Therapie erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung auf Virusreaktivierung ist erforderlich.
13. Probanden mit aktiver HCV-Infektion (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA-Spiegel über der unteren Nachweisgrenze).
14. Erhielt einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis (Zyklus 1, Tag 1).
15. Schwangere oder stillende Frauen.

16. Vorliegen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung, wie z.B.:

    1. Auffälligkeiten im Ruhe-EKG in Rhythmus, Leitung oder Morphologie, die signifikant und stark symptomatisch sowie schwer zu kontrollieren sind, wie kompletter Linksschenkelblock, AV-Block zweiten oder höheren Grades, ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern.
    2. Instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz, chronische Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥2.
    3. Jegliches arterielles thrombotisches, embolisches oder ischämisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme, wie Myokardinfarkt, instabile Angina, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke.
    4. Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck >140 mmHg, diastolischer Blutdruck >90 mmHg).
    5. Anamnese einer nicht-infektiösen Pneumonitis, die eine Kortikosteroidbehandlung innerhalb von 1 Jahr vor der ersten Dosis erforderte, oder aktuell klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
    6. Aktive Lungentuberkulose.
    7. Aktive oder unkontrollierte Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
    8. Klinisch aktive Divertikulitis, intraabdominaler Abszess, gastrointestinale Obstruktion.
    9. Lebererkrankungen wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung, akute oder chronische aktive Hepatitis.
    10. Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchternblutzucker (FBG) >10 mmol/L).
    11. Urinanalyse zeigt Proteinurie ≥++ und bestätigte 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung >1,0 g.
    12. Patienten mit psychischen Störungen, die nicht in der Lage sind, der Behandlung zu folgen.
17. Anamnese oder Hinweise auf Erkrankungen, Behandlungen oder Laboranomalien, die die Studienergebnisse beeinträchtigen könnten, die vollständige Teilnahme des Probanden an der Studie behindern, oder andere Umstände, die der Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme erachtet, oder der Prüfarzt glaubt, dass andere potenzielle Risiken die Teilnahme unangemessen machen.