Um Estudo Clínico de Sintilimab Combinado com Quimioterapia versus Quimioterapia como Terapia Adjuvante para Adenocarcinoma Gástrico/da Junção Gastroesofágica

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado escrito assinado.
2. Homem ou mulher, idade ≥18 anos.
3. Adenocarcinoma do estômago ou da junção gastroesofágica (JGE) confirmado histopatologicamente.
4. Diagnosticado com estádio pTNM IIIC ou estádio pTNM IIIA/IIIB.
5. Diagnosticado com deficiência de reparação de erros de emparelhamento (dMMR) por imuno-histoquímica (IHQ) de tecido de biópsia ou instabilidade de microssatélites alta (MSI-H) por sequenciação genética.
6. Submetido a ressecção radical D2 ou mais extensa e alcançou ressecção R0.
7. Capaz de engolir comprimidos normalmente.
8. Estado de desempenho ECOG 0-1.
9. Expectativa de vida >6 meses.

10. Função orgânica adequada, os sujeitos devem cumprir os seguintes critérios laboratoriais:

    1. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5×10^9/L sem fator estimulador de colónias de granulócitos nos últimos 14 dias.
    2. Plaquetas ≥100×10^9/L sem transfusão nos últimos 14 dias.
    3. Hemoglobina >9 g/dL sem transfusão ou uso de eritropoietina nos últimos 14 dias.
    4. Bilirrubina total ≤1,5×ULN; se bilirrubina total >1,5×ULN mas bilirrubina direta ≤ULN, a inclusão também é permitida.
    5. Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN.
    6. Creatinina sérica ≤1,5×ULN e depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min.
    7. Boa função de coagulação, definida como razão normalizada internacional (RNI) ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN.
    8. Função tiroideia normal, definida como hormona estimulante da tiroide (TSH) dentro do intervalo normal. Se a TSH basal estiver fora do intervalo normal, sujeitos com T3 total (ou FT3) e FT4 dentro do intervalo normal também podem ser incluídos.
    9. Painel de enzimas cardíacas dentro do intervalo normal (anomalias laboratoriais isoladas consideradas clinicamente insignificantes pelo investigador também são permitidas para inclusão).
11. Para mulheres em idade fértil, um teste de gravidez urinário ou sérico deve ser negativo dentro de 3 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (Ciclo 1 Dia 1). Se o teste de gravidez urinário não puder ser confirmado como negativo, é necessário um teste de gravidez sérico. Não ter potencial de procriação é definido como menopausa há pelo menos 1 ano, ou esterilização cirúrgica ou histerectomia.
12. Se em risco de conceção, todos os sujeitos (homens ou mulheres) devem usar medidas contracetivas com uma taxa de falha <1% por ano durante todo o período de tratamento e durante 120 dias após a última dose do medicamento do estudo (ou 180 dias após a última dose de quimioterapia).

Critérios de Exclusão:

1. Cancros envolvendo a JGE com o centro do tumor localizado no estômago proximal ≤2 cm da JGE.
2. Diagnóstico de qualquer outra doença maligna além do cancro gástrico dentro de 5 anos antes da primeira dose (excluindo carcinoma basocelular da pele tratado curativamente, carcinoma de células escamosas da pele e/ou carcinoma in situ ressecado curativamente).
3. Atualmente a participar em tratamento de estudo clínico intervencionista, ou recebeu outros fármacos investigacionais ou usou dispositivos investigacionais dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
4. Recebeu previamente as seguintes terapias: anti-PD-1, anti-PD-L1, ou fármacos direcionados a outro recetor de células T estimulatório ou coinibitório (incluindo mas não limitado a CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
5. Recebeu terapia sistémica com medicamentos de patente chinesa com indicações antitumorais ou fármacos imunomoduladores (incluindo timosina, interferões, interleucinas, exceto para uso local para controlo de derrame pleural) dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
6. Doença autoimune ativa que requer tratamento sistémico (por exemplo, fármacos modificadores da doença, corticosteroides ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não é considerada tratamento sistémico.
7. Recebeu terapia com corticosteroides sistémicos (excluindo spray nasal, inalados ou outros corticosteroides tópicos) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose.
8. Transplante alogénico de órgão conhecido (exceto transplante de córnea) ou transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas.
9. Alergia conhecida a qualquer fármaco usado neste estudo.
10. Não recuperou adequadamente de toxicidades e/ou complicações causadas por qualquer intervenção prévia antes de iniciar o tratamento (ou seja, ≤ grau 1 ou retornou à linha de base, excluindo fadiga ou alopécia).
11. História conhecida de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ou seja, anticorpos VIH 1/2 positivos).

12. Hepatite B ativa não tratada (definida como HBsAg positivo e número de cópias de ADN-VHB acima do limite superior normal do laboratório de teste no local do estudo). Sujeitos que cumpram os seguintes critérios também podem ser incluídos:

    1. Carga viral do VHB <1000 cópias/ml (200 UI/ml) antes da primeira dose, os sujeitos devem receber terapia anti-VHB durante todo o tratamento de quimioterapia do estudo para prevenir reativação.
    2. Para sujeitos com anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carga viral do VHB (-), terapia anti-VHB profilática não é necessária, mas é necessário monitorização próxima para reativação viral.
13. Sujeitos com infeção ativa por VHC (anticorpo VHC positivo e nível de ARN-VHC acima do limite inferior de deteção).
14. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose (Ciclo 1, Dia 1).
15. Mulheres grávidas ou a amamentar.

16. Presença de qualquer doença sistémica grave ou não controlada, como:

    1. Anormalidades no ECG em repouso no ritmo, condução ou morfologia que são significativas e severamente sintomáticas e difíceis de controlar, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau ou superior, arritmias ventriculares ou fibrilhação auricular.
    2. Angina instável, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência cardíaca crónica com classe da Associação do Coração de Nova Iorque (NYHA) ≥2.
    3. Qualquer evento trombótico, embólico ou isquémico arterial dentro de 6 meses antes da inclusão, como enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório.
    4. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >140 mmHg, pressão arterial diastólica >90 mmHg).
    5. História de pneumonite não infeciosa que requer tratamento com corticosteroides dentro de 1 ano antes da primeira dose, ou doença pulmonar intersticial clinicamente ativa atual.
    6. Tuberculose pulmonar ativa.
    7. Infeção ativa ou não controlada que requer terapia sistémica.
    8. Diverticulite clinicamente ativa, abcesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal.
    9. Doenças hepáticas como cirrose, doença hepática descompensada, hepatite ativa aguda ou crónica.
    10. Diabetes mal controlada (glicemia em jejum (GJ) >10 mmol/L).
    11. Análise de urina indica proteinúria ≥++ e quantificação de proteína urinária de 24 horas confirmada >1,0 g.
    12. Pacientes com perturbações mentais que são incapazes de cumprir o tratamento.
17. História ou evidência de doença, tratamento ou anormalidades laboratoriais que possam interferir com os resultados do estudo, impedir a participação total do sujeito no estudo, ou outras condições que o investigador considere inadequadas para inclusão, ou o investigador acredita que existem outros riscos potenciais que tornam a participação inadequada.