Badanie kliniczne sintilimabu w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią jako leczenie uzupełniające w przypadku gruczolakoraka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego

Kryteria włączenia:

1. Pisemna świadoma zgoda podpisana.
2. Płeć męska lub żeńska, wiek ≥18 lat.
3. Histopatologicznie potwierczony gruczolakorak żołądka lub połączenia żołądkowo-przełykowego (GEJ).
4. Zdiagnozowany w stadium pTNM IIIC lub pTNM IIIA/IIIB.
5. Zdiagnozowana niedrobnokomórkowość naprawy niesparowanych zasad (dMMR) za pomocą immunohistochemii (IHC) tkanki biopsyjnej lub niestabilność mikrosatelitarna wysoka (MSI-H) za pomocą sekwencjonowania genetycznego.
6. Przebyta radykalna resekcja D2 lub bardziej rozległa oraz uzyskana resekcja R0.
7. Zdolność do normalnego połykania tabletek.
8. Stan sprawności ECOG 0-1.
9. Oczekiwana długość życia >6 miesięcy.

10. Prawidłowa funkcja narządów, osoby badane muszą spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/L bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni.
    2. Płytki krwi ≥100×10^9/L bez przetoczenia w ciągu ostatnich 14 dni.
    3. Hemoglobina >9 g/dL bez przetoczenia lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni.
    4. Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN; jeśli całkowita bilirubina >1,5×ULN, ale bilirubina bezpośrednia ≤ULN, również dopuszcza się włączenie.
    5. Asparaginianowa aminotransferaza (AST) i alaninowa aminotransferaza (ALT) ≤2,5×ULN.
    6. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×ULN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min.
    7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN.
    8. Prawidłowa funkcja tarczycy, zdefiniowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w zakresie normy. Jeśli wyjściowe TSH jest poza zakresem normy, osoby badane z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w zakresie normy również mogą być włączone.
    9. Panel enzymów sercowych w zakresie normy (dopuszcza się również włączenie izolowanych nieprawidłowości laboratoryjnych uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie).
11. Dla osób płci żeńskiej z potencjałem rozrodczym, test ciążowy z moczu lub surowicy musi być ujemny w ciągu 3 dni przed pierwszą dawką leku badawczego (cykl 1 dzień 1). Jeśli test ciążowy z moczu nie może być potwierdzony jako ujemny, wymagany jest test ciążowy z surowicy. Brak potencjału rozrodczego definiuje się jako okres pomenopauzalny przez co najmniej 1 rok lub chirurgicznie sterylny lub histerektomia.
12. Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, wszystkie osoby badane (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne z wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie przez cały okres leczenia i przez 120 dni po ostatniej dawce leku badawczego (lub 180 dni po ostatniej dawce chemioterapii).

Kryteria wykluczenia:

1. Nowotwory obejmujące EGJ z centrum guza zlokalizowanym w bliższej części żołądka ≤2 cm od EGJ.
2. Rozpoznanie jakiejkolwiek innej choroby złośliwej niż rak żołądka w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką (z wyłączeniem radykalnie leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub radykalnie wyciętego raka in situ).
3. Aktualne uczestnictwo w interwencyjnym leczeniu badawczym lub otrzymanie innych leków badawczych lub użycie urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką.
4. Wcześniejsze otrzymanie następujących terapii: anty-PD-1, anty-PD-L1 lub leków ukierunkowanych na inny stymulujący lub współhamujący receptor komórek T (w tym, ale nie tylko, CTLA-4, OX-40, CD137 itp.).
5. Otrzymanie ogólnoustrojowej terapii chińskimi lekami patentowymi o wskazaniach przeciwnowotworowych lub lekami immunomodulującymi (w tym tymozyną, interferonami, interleukinami, z wyjątkiem miejscowego stosowania w celu kontroli wysięku opłucnowego) w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką.
6. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Leczenie substytucyjne (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie jest uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
7. Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami (z wyłączeniem aerozolu do nosa, inhalacji lub innych kortykosteroidów miejscowych) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
8. Znany przeszczep allogeniczny narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych krwi.
9. Znana alergia na jakikolwiek lek stosowany w tym badaniu.
10. Nieodpowiedni powrót do zdrowia po toksycznościach i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek wcześniejszą interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. ≤ stopień 1 lub powrót do wartości wyjściowych, z wyłączeniem zmęczenia lub łysienia).
11. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatnie przeciwciała HIV 1/2).

12. Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako HBsAg dodatni i liczba kopii HBV-DNA powyżej górnej granicy normy laboratorium w miejscu badania). Osoby badane spełniające następujące kryteria również mogą być włączone:

    1. Obciążenie wirusem HBV <1000 kopii/ml (200 IU/ml) przed pierwszą dawką, osoby badane powinny otrzymywać terapię przeciw HBV przez cały okres chemioterapii w badaniu w celu zapobiegania reaktywacji.
    2. Dla osób z anty-HBc (+), HBsAg (-), anty-HBs (-) i obciążeniem wirusem HBV (-), profilaktyczna terapia przeciw HBV nie jest wymagana, ale konieczne jest ścisłe monitorowanie pod kątem reaktywacji wirusa.
13. Osoby z aktywnym zakażeniem HCV (przeciwciała HCV dodatnie i poziom HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
14. Otrzymanie szczepionki żywej w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką (cykl 1, dzień 1).
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.

16. Obecność jakiejkolwiek ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

    1. Nieprawidłowości w spoczynkowym EKG w rytmie, przewodzeniu lub morfologii, które są istotne i silnie objawowe oraz trudne do kontrolowania, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca II stopnia lub wyższy, arytmie komorowe lub migotanie przedsionków.
    2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca w klasie New York Heart Association (NYHA) ≥2.
    3. Jakiekolwiek tętnicze zdarzenie zakrzepowe, zatorowe lub niedokrwienne w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem, takie jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny.
    4. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi >140 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi >90 mmHg).
    5. Historia nieinfekcyjnego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszą dawką lub obecna klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc.
    6. Aktywna gruźlica płuc.
    7. Aktywne lub niekontrolowane zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego.
    8. Klinicznie aktywna choroba uchyłkowa, ropień wewnątrzbrzuszny, niedrożność przewodu pokarmowego.
    9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby.
    10. Słabo kontrolowana cukrzyca (glikemia na czczo (FBG) >10 mmol/L).
    11. Badanie moczu wskazuje na białkomocz ≥++ i potwierdzone ilościowe oznaczenie białka w moczu z 24 godzin >1,0 g.
    12. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie są w stanie przestrzegać leczenia.
17. Historia lub dowody choroby, leczenia lub nieprawidłowości laboratoryjnych, które mogą zakłócać wyniki badania, utrudniać pełny udział osoby badanej w badaniu, lub inne warunki, które badacz uważa za nieodpowiednie do włączenia, lub badacz uważa, że istnieją inne potencjalne ryzyka, które sprawiają, że udział jest nieodpowiedni.