Uno Studio Clinico di Sintilimab in Combinazione con Chemioterapia Versus Chemioterapia come Terapia Adiuvante per l'Adenocarcinoma Gastrico/della Giunzione Gastroesofagea

Criteri di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Uomini o donne, età ≥18 anni.
3. Adenocarcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea (GEJ) confermato istopatologicamente.
4. Diagnosticato con stadio pTNM IIIC o stadio pTNM IIIA/IIIB.
5. Diagnosticato con deficit di riparazione degli errori di appaiamento (dMMR) mediante immunoistochimica (IHC) su tessuto bioptico o instabilità dei microsatelliti elevata (MSI-H) mediante sequenziamento genetico.
6. Sottoposto a resezione radicale D2 o più estensiva e ottenuta resezione R0.
7. Capacità di deglutire normalmente le compresse.
8. Stato di performance ECOG 0-1.
9. Aspettativa di vita >6 mesi.

10. Funzione d'organo adeguata, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

    1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.5×10^9/L senza fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni.
    2. Piastrine ≥100×10^9/L senza trasfusione negli ultimi 14 giorni.
    3. Emoglobina >9 g/dL senza trasfusione o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni.
    4. Bilirubina totale ≤1.5×ULN; se la bilirubina totale >1.5×ULN ma la bilirubina diretta ≤ULN, l'arruolamento è comunque consentito.
    5. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2.5×ULN.
    6. Creatinina sierica ≤1.5×ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min.
    7. Buona funzione coagulativa, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1.5×ULN.
    8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone tireostimolante (TSH) entro il range normale. Se il TSH basale è fuori dal range normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro il range normale.
    9. Pannello degli enzimi cardiaci entro il range normale (sono consentiti per l'arruolamento anche anomalie di laboratorio isolate considerate clinicamente non significative dallo sperimentatore).
11. Per le donne in età fertile, un test di gravidanza urinario o sierico deve essere negativo entro 3 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (Ciclo 1 Giorno 1). Se il test di gravidanza urinario non può essere confermato come negativo, è richiesto un test di gravidanza sierico. L'assenza di potenziale fertile è definita come menopausa da almeno 1 anno, o sterilità chirurgica o isterectomia.
12. Se a rischio di concepimento, tutti i soggetti (uomini o donne) devono utilizzare misure contraccettive con un tasso di fallimento <1% all'anno per tutto il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia).

Criteri di esclusione:

1. Tumori che coinvolgono la GEJ con il centro del tumore localizzato nello stomaco prossimale ≤2 cm dalla GEJ.
2. Diagnosi di qualsiasi altra malattia maligna oltre al cancro gastrico nei 5 anni precedenti la prima dose (escluse carcinoma basocellulare della pelle e carcinoma a cellule squamose della pelle trattati con intento curativo, e/o carcinoma in situ asportato con intento curativo).
3. Attualmente partecipante a trattamento in studi clinici interventistici, o ha ricevuto altri farmaci sperimentali o utilizzato dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose.
4. Precedente ricezione delle seguenti terapie: anti-PD-1, anti-PD-L1, o farmaci mirati a un altro recettore delle cellule T stimolatorio o co-inibitorio (inclusi ma non limitati a CTLA-4, OX-40, CD137, ecc.).
5. Ricevuto terapia sistemica con medicinali di origine vegetale cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferoni, interleuchine, eccetto per uso locale per controllare versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose.
6. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (es. farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata trattamento sistemico.
7. In terapia con corticosteroidi sistemici (esclusi spray nasali, inalatori o altri corticosteroidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose.
8. Trapianto di organo allogenico noto (eccetto trapianto di cornea) o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
9. Allergia nota a qualsiasi farmaco utilizzato in questo studio.
10. Non adeguatamente recuperato da tossicità e/o complicanze causate da qualsiasi intervento precedente prima dell'inizio del trattamento (cioè ≤ grado 1 o ritornato al basale, esclusi affaticamento o alopecia).
11. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (cioè anticorpi HIV 1/2 positivi).

12. Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positivo e numero di copie di HBV-DNA superiore al limite superiore normale del laboratorio di analisi presso il centro di studio). I soggetti che soddisfano i seguenti criteri possono comunque essere arruolati:

    1. Carica virale HBV <1000 copie/ml (200 UI/ml) prima della prima dose, i soggetti devono ricevere terapia anti-HBV durante l'intero trattamento chemioterapico dello studio per prevenire la riattivazione.
    2. Per soggetti con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e carica virale HBV (-), non è richiesta terapia anti-HBV profilattica, ma è necessario un monitoraggio ravvicinato per la riattivazione virale.
13. Soggetti con infezione da HCV attiva (anticorpi HCV positivi e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevazione).
14. Ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (Ciclo 1, Giorno 1).
15. Donne in gravidanza o allattamento.

16. Presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o non controllata, come:

    1. Anomalie dell'ECG a riposo nel ritmo, conduzione o morfologia che sono significative e gravemente sintomatiche e difficili da controllare, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, aritmie ventricolari o fibrillazione atriale.
    2. Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica con classe New York Heart Association (NYHA) ≥2.
    3. Qualsiasi evento trombotico, embolico o ischemico arterioso entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio.
    4. Ipertensione non controllata (pressione sistolica >140 mmHg, pressione diastolica >90 mmHg).
    5. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto trattamento con corticosteroidi entro 1 anno prima della prima dose, o attuale malattia interstiziale polmonare clinicamente attiva.
    6. Tubercolosi polmonare attiva.
    7. Infezione attiva o non controllata che richiede terapia sistemica.
    8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale.
    9. Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica.
    10. Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10 mmol/L).
    11. Analisi delle urine che indica proteinuria ≥++ e confermata quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore >1.0 g.
    12. Pazienti con disturbi mentali che non sono in grado di aderire al trattamento.
17. Storia o evidenza di malattia, trattamento o anomalie di laboratorio che possono interferire con i risultati dello studio, ostacolare la piena partecipazione del soggetto allo studio, o altre condizioni che lo sperimentatore ritiene non idonee per l'arruolamento, o lo sperimentatore ritiene che ci siano altri potenziali rischi che rendono la partecipazione inappropriata.