Un estudio clínico de Sintilimab combinado con quimioterapia frente a quimioterapia como terapia adyuvante para adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Varón o mujer, edad ≥18 años.
3. Adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica (UGE) confirmado histopatológicamente.
4. Diagnosticado con estadio pTNM IIIC o estadio pTNM IIIA/IIIB.
5. Diagnosticado con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) mediante inmunohistoquímica (IHC) de tejido de biopsia o inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) mediante secuenciación genética.
6. Sometido a resección radical D2 o más extensa y lograda resección R0.
7. Capacidad para tragar comprimidos con normalidad.
8. Estado funcional ECOG 0-1.
9. Expectativa de vida >6 meses.

10. Función orgánica adecuada, los sujetos deben cumplir los siguientes criterios de laboratorio:

    1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5×10^9/L sin factor estimulante de colonias de granulocitos en los últimos 14 días.
    2. Plaquetas ≥100×10^9/L sin transfusión en los últimos 14 días.
    3. Hemoglobina >9 g/dL sin transfusión o uso de eritropoyetina en los últimos 14 días.
    4. Bilirrubina total ≤1,5×LSN; si bilirrubina total >1,5×LSN pero bilirrubina directa ≤LSN, también se permite la inclusión.
    5. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5×LSN.
    6. Creatinina sérica ≤1,5×LSN y aclaramiento de creatinina (calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min.
    7. Buena función de coagulación, definida como relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5×LSN.
    8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante del tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH basal está fuera del rango normal, también pueden incluirse sujetos con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal.
    9. Panel de enzimas cardíacas dentro del rango normal (también se permiten para inclusión anomalías aisladas de laboratorio consideradas clínicamente insignificantes por el investigador).
11. Para las mujeres con potencial de embarazo, la prueba de embarazo en orina o suero debe ser negativa en los 3 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio (Ciclo 1 Día 1). Si la prueba de embarazo en orina no puede confirmarse como negativa, se requiere una prueba de embarazo en suero. Se considera que no tienen potencial de embarazo las posmenopáusicas de al menos 1 año, o las quirúrgicamente estériles o con histerectomía.
12. Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (varones o mujeres) deben usar medidas anticonceptivas con una tasa de fallo <1% anual durante todo el período de tratamiento y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio (o 180 días después de la última dosis de quimioterapia).

Criterios de exclusión:

1. Cánceres que afectan a la UGE con el centro del tumor ubicado en el estómago proximal ≤2 cm de la UGE.
2. Diagnóstico de cualquier otra enfermedad maligna distinta al cáncer gástrico en los 5 años previos a la primera dosis (excluyendo carcinoma de células basales de la piel tratado curativamente, carcinoma de células escamosas de la piel y/o carcinoma in situ resecado curativamente).
3. Participación actual en tratamiento de estudio clínico intervencional, o haber recibido otros fármacos en investigación o usado dispositivos en investigación en las 4 semanas previas a la primera dosis.
4. Haber recibido previamente las siguientes terapias: anti-PD-1, anti-PD-L1, o fármacos dirigidos a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (incluyendo pero no limitado a CTLA-4, OX-40, CD137, etc.).
5. Haber recibido terapia sistémica con medicamentos de patente china con indicaciones antitumorales o fármacos inmunomoduladores (incluyendo timosina, interferones, interleucinas, excepto para uso local para controlar derrame pleural) en las 2 semanas previas a la primera dosis.
6. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (p. ej., fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) en los 2 años previos a la primera dosis. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera tratamiento sistémico.
7. Recibir terapia con corticosteroides sistémicos (excluyendo spray nasal, inhalados u otros corticosteroides tópicos) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora en los 7 días previos a la primera dosis.
8. Trasplante alogénico de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.
9. Alergia conocida a cualquier fármaco utilizado en este estudio.
10. No haberse recuperado adecuadamente de las toxicidades y/o complicaciones causadas por cualquier intervención previa antes de iniciar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o vuelto a la línea base, excluyendo fatiga o alopecia).
11. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH 1/2 positivos).

12. Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y número de copias de ADN del VHB por encima del límite superior normal del laboratorio de pruebas en el centro del estudio). Los sujetos que cumplan los siguientes criterios también pueden incluirse:

    1. Carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la primera dosis, los sujetos deben recibir terapia anti-VHB durante todo el tratamiento de quimioterapia del estudio para prevenir la reactivación.
    2. Para sujetos con anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) y carga viral del VHB (-), no se requiere terapia anti-VHB profiláctica, pero se necesita un seguimiento estrecho para la reactivación viral.
13. Sujetos con infección activa por VHC (anticuerpos contra el VHC positivos y nivel de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección).
14. Haber recibido una vacuna viva en los 30 días previos a la primera dosis (Ciclo 1, Día 1).
15. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

16. Presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como:

    1. Anomalías en el ECG en reposo en ritmo, conducción o morfología que sean significativas y gravemente sintomáticas y difíciles de controlar, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de segundo grado o superior, arritmias ventriculares o fibrilación auricular.
    2. Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica con clase de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) ≥2.
    3. Cualquier evento trombótico, embólico o isquémico arterial en los 6 meses previos a la inclusión, como infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio.
    4. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >140 mmHg, presión arterial diastólica >90 mmHg).
    5. Antecedentes de neumonitis no infecciosa que requirió tratamiento con corticosteroides en el año previo a la primera dosis, o enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa actual.
    6. Tuberculosis pulmonar activa.
    7. Infección activa o no controlada que requiera terapia sistémica.
    8. Diverticulitis clínicamente activa, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal.
    9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica.
    10. Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas (GAA) >10 mmol/L).
    11. Análisis de orina que indique proteinuria ≥++ y cuantificación de proteína en orina de 24 horas confirmada >1,0 g.
    12. Pacientes con trastornos mentales que no puedan cumplir con el tratamiento.
17. Antecedentes o evidencia de enfermedad, tratamiento o anomalías de laboratorio que puedan interferir con los resultados del estudio, impedir la participación completa del sujeto en el estudio, u otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para la inclusión, o el investigador cree que existen otros riesgos potenciales que hacen inapropiada la participación.