Клиническое исследование синтилимаба в комбинации с химиотерапией по сравнению с химиотерапией в качестве адъювантной терапии при аденокарциноме желудка/гастроэзофагеального перехода

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Мужчины или женщины в возрасте ≥18 лет.
3. Гистопатологически подтверждённая аденокарцинома желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП).
4. Диагностированная стадия pTNM IIIC или стадия pTNM IIIA/IIIB.
5. Диагностированный дефицит репарации неспаренных оснований (dMMR) по данным иммуногистохимии (ИГХ) биоптата или высокий уровень микросателлитной нестабильности (MSI-H) по данным генетического секвенирования.
6. Перенесшие радикальную резекцию D2 или более обширную и достигшие резекции R0.
7. Способность нормально глотать таблетки.
8. Общее состояние по шкале ECOG 0-1.
9. Ожидаемая продолжительность жизни >6 месяцев.

10. Адекватная функция органов, пациенты должны соответствовать следующим лабораторным критериям:

    1. Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5×10^9/л без применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение последних 14 дней.
    2. Тромбоциты ≥100×10^9/л без переливания в течение последних 14 дней.
    3. Гемоглобин >9 г/дл без переливания или применения эритропоэтина в течение последних 14 дней.
    4. Общий билирубин ≤1,5×ВГН; если общий билирубин >1,5×ВГН, но прямой билирубин ≤ВГН, включение также разрешено.
    5. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН.
    6. Сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН и клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин.
    7. Хорошая функция свёртывания крови, определяемая как международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН.
    8. Нормальная функция щитовидной железы, определяемая как тиреотропный гормон (ТТГ) в пределах нормы. Если исходный ТТГ выходит за пределы нормы, пациенты с общим Т3 (или св. Т3) и св. Т4 в пределах нормы также могут быть включены.
    9. Панель сердечных ферментов в пределах нормы (также разрешено включение при изолированных лабораторных отклонениях, признанных исследователем клинически незначимыми).
11. Для женщин детородного возраста тест на беременность в моче или сыворотке должен быть отрицательным в течение 3 дней до первой дозы исследуемого препарата (Цикл 1, День 1). Если тест на беременность в моче не может быть подтверждён как отрицательный, требуется тест на беременность в сыворотке. Недетородный потенциал определяется как постменопауза не менее 1 года, хирургическая стерилизация или гистерэктомия.
12. При риске зачатия все пациенты (мужчины или женщины) должны использовать контрацептивные средства с частотой неудач <1% в год на протяжении всего периода лечения и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата (или 180 дней после последней дозы химиотерапии).

Критерии исключения:

1. Рак, затрагивающий ГЭП, с центром опухоли, расположенным в проксимальном отделе желудка ≤2 см от ГЭП.
2. Диагноз любого другого злокачественного заболевания, кроме рака желудка, в течение 5 лет до первой дозы (за исключением радикально леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи и/или радикально удалённого рака in situ).
3. Участие в интервенционном клиническом исследовании в настоящее время или получение других исследуемых препаратов или использование исследуемых устройств в течение 4 недель до первой дозы.
4. Предыдущее получение следующих терапий: анти-PD-1, анти-PD-L1 или препаратов, нацеленных на другой стимулирующий или ко-ингибирующий T-клеточный рецептор (включая, но не ограничиваясь CTLA-4, OX-40, CD137 и т.д.).
5. Получение системной терапии китайскими патентованными лекарствами с противоопухолевыми показаниями или иммуномодулирующими препаратами (включая тимозин, интерфероны, интерлейкины, за исключением местного применения для контроля плеврального выпота) в течение 2 недель до первой дозы.
6. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, болезнь-модифицирующие препараты, кортикостероиды или иммунодепрессанты) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается системным лечением.
7. Получение системной кортикостероидной терапии (за исключением назального спрея, ингаляций или других местных кортикостероидов) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы.
8. Известная аллогенная трансплантация органов (за исключением трансплантации роговицы) или аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
9. Известная аллергия на любой препарат, используемый в данном исследовании.
10. Неполное восстановление от токсичности и/или осложнений, вызванных любым предыдущим вмешательством, до начала лечения (т.е. ≤ 1 степени или возврат к исходному уровню, за исключением усталости или алопеции).
11. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (т.е. положительные антитела к ВИЧ 1/2).

12. Нелеченный активный гепатит B (определяется как HBsAg положительный и количество копий ДНК HBV выше верхней границы нормы лаборатории исследования на месте проведения). Пациенты, соответствующие следующим критериям, также могут быть включены:

    1. Вирусная нагрузка HBV <1000 копий/мл (200 МЕ/мл) до первой дозы, пациенты должны получать противовирусную терапию против HBV на протяжении всего исследования химиотерапии для предотвращения реактивации.
    2. Для пациентов с анти-HBc (+), HBsAg (-), анти-HBs (-) и вирусной нагрузкой HBV (-) профилактическая противовирусная терапия против HBV не требуется, но необходим тщательный мониторинг на предмет реактивации вируса.
13. Пациенты с активной инфекцией HCV (положительные антитела к HCV и уровень РНК HCV выше нижнего предела обнаружения).
14. Получение живой вакцины в течение 30 дней до первой дозы (Цикл 1, День 1).
15. Беременные или кормящие женщины.

16. Наличие любого тяжёлого или неконтролируемого системного заболевания, такого как:

    1. Значительные и сильно симптоматичные, трудно контролируемые аномалии на ЭКГ покоя в ритме, проводимости или морфологии, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада второй степени или выше, желудочковые аритмии или фибрилляция предсердий.
    2. Нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность с классом по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ≥2.
    3. Любое артериальное тромботическое, эмболическое или ишемическое событие в течение 6 месяцев до включения, такое как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярное нарушение или транзиторная ишемическая атака.
    4. Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление >140 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление >90 мм рт. ст.).
    5. Анамнез неинфекционной пневмонии, потребовавшей лечения кортикостероидами, в течение 1 года до первой дозы, или текущее клинически активное интерстициальное заболевание лёгких.
    6. Активный туберкулёз лёгких.
    7. Активная или неконтролируемая инфекция, требующая системной терапии.
    8. Клинически активный дивертикулит, внутрибрюшной абсцесс, желудочно-кишечная непроходимость.
    9. Заболевания печени, такие как цирроз, декомпенсированное заболевание печени, острый или хронический активный гепатит.
    10. Плохо контролируемый диабет (глюкоза плазмы натощак (ГПН) >10 ммоль/л).
    11. Анализ мочи указывает на протеинурию ≥++ и подтверждённое количественное определение белка в суточной моче >1,0 г.
    12. Пациенты с психическими расстройствами, неспособные соблюдать лечение.
17. Анамнез или признаки заболевания, лечения или лабораторных аномалий, которые могут повлиять на результаты исследования, препятствовать полному участию пациента в исследовании, или другие условия, которые исследователь считает неподходящими для включения, или исследователь считает, что существуют другие потенциальные риски, делающие участие нецелесообразным.