Acalabrutinib y rituximab en el linfoma de células del manto no tratado previamente (CARAMEL)

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 60 años de edad.
2. MCL confirmado patológicamente, con documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresan ciclina D1.
3. LCM en estadio II-IV y que requiere tratamiento según la opinión del médico tratante.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-3 (

5. Uno o más de los siguientes:

   • Edad 80 años o más
   • Escala acumulativa de calificación de enfermedades para geriatría (CIRS-G) puntuación de 6 o más
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior o igual al 50 % evaluada mediante ecocardiograma o angiografía coronaria con múltiples canales (MUGA)
   • Comorbilidades significativas o factores de riesgo cardíaco que hacen desaconsejable la quimioterapia que contiene antraciclinas
   • Insuficiencia cardíaca determinada clínicamente por la presencia de insuficiencia de grado II de la New York Heart Association (NYHA) debido a una causa distinta del MCL
   • Deterioro de la función respiratoria con DLCO y/o relación FVC/FEV1 inferior al 75 % del valor previsto debido a una causa distinta del LCM
   • Enfermedad respiratoria significativa, por ejemplo, EPOC/bronquiectasia moderada o grave
   • Otras comorbilidades que, en opinión del investigador, impedirían el uso de inmunoquimioterapia estándar (que se discutirán caso por caso con el TMG, a través de UCL CTC)
6. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
7. Prueba de embarazo en suero u orina negativa para mujeres en edad fértil (WOCBP).
8. Disposición a cumplir con los requisitos anticonceptivos del ensayo (ver sección 6.3.4).
9. Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo (incluidos los inhibidores dirigidos) para el LCM (que no sea radioterapia localizada previa, un pulso de 10 días de esteroides en dosis altas o prednisolona continua en curso por encima de 20 mg una vez al día para el control de los síntomas).
2. Pacientes considerados lo suficientemente aptos para recibir inmunoquimioterapia citotóxica de dosis completa estándar como tratamiento para MCL no apto para trasplante, por ejemplo, dosis completa de R-CHOP, VR-CAP, R-DHAP, R-Bendamustina, R-FC.
3. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata localizado u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años o que no limitar la supervivencia a < 5 años.
4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias no controladas o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), o intervalo QT corregido (QTc) > 480 mseg. en la proyección.
5. Síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado que probablemente afecte la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o restricciones gástricas y cirugía bariátrica, como el bypass gástrico.
6. Antecedentes conocidos de infección por VIH o cualquier infección sistémica activa no controlada (por ejemplo, bacteriana, viral o fúngica).
7. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad específica del fármaco o anafilaxia a cualquier fármaco del estudio (incluido el producto activo o los componentes del excipiente).
8. Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. hemofilia o enfermedad de von Willebrand.
9. AIHA (anemia hemolítica autoinmune) no controlada o PTI (púrpura trombocitopénica idiopática).
10. Presencia conocida de una úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de los 3 meses anteriores a la selección.
11. Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
12. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. phenprocoumon) dentro de los 7 días de la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Tiempo de protrombina (PT)/INR o aPTT (en ausencia de anticoagulante lúpico) > 2 veces el límite superior normal (ULN).
14. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
15. Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
16. Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
17. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HB central) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Se excluirán aquellos que tengan anticuerpos contra la hepatitis C o PCR positivos (no se excluirán aquellos que tengan anticuerpos contra la hepatitis C positivos y PCR negativos).
18. Recuento absoluto de neutrófilos <1,0 x 109/L (o requiere soporte de factor de crecimiento para mantener el recuento absoluto de neutrófilos >1,0 x 109/L) y/o plaquetas <75 x109/L independientemente del soporte de factor de crecimiento, a menos que esté relacionado con infiltración de la médula ósea o esplenomegalia debido a MCL subyacente (donde las plaquetas entre 50-75 x109/L son aceptables)
19. Bilirrubina total > 1,5 x ULN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert o sea de origen no hepático.
20. AST y/o ALT > 3 x LSN.
21. Depuración de creatinina calculada <30 ml/min.
22. Lactancia o embarazo.
23. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.
24. Vacuna viva dentro de los 28 días de la primera dosis del estudio