Acalabrutinibe e Rituximabe em linfoma de células do manto não tratado anteriormente (CARAMEL)

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres ≥ 60 anos de idade.
2. MCL confirmado patologicamente, com documentação de células B monoclonais que têm uma translocação cromossômica t(11;14)(q13;q32) e/ou superexpressão de ciclina D1.
3. Estágio II-IV MCL e requer tratamento na opinião do médico assistente.
4. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-3 (

5. Um ou mais dos seguintes:

   • Idade 80 anos ou mais
   • Escala de Avaliação de Doença Cumulativa para Geriatria (CIRS-G) pontuação 6 ou superior
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) menor ou igual a 50%, avaliada por ecocardiograma ou angiografia coronária multi-gated (MUGA)
   • Comorbidades significativas ou fatores de risco cardíaco que tornam a quimioterapia contendo antraciclina desaconselhável
   • Insuficiência cardíaca clinicamente determinada pela presença de insuficiência cardíaca grau II da New York Heart Association (NYHA) devido a outra causa que não LCM
   • Função respiratória prejudicada com DLCO e/ou relação CVF/FEV1 inferior a 75% do previsto devido a outra causa que não LCM
   • Doença respiratória significativa, por exemplo, DPOC moderada ou grave / bronquiectasia
   • Outras comorbidades que, na opinião do investigador, impediriam o uso de imunoquimioterapia padrão (a ser discutida caso a caso com o TMG, via UCL CTC)
6. Disposto e capaz de participar de todas as avaliações e procedimentos exigidos neste protocolo de estudo, incluindo a deglutição de cápsulas sem dificuldade.
7. Teste de gravidez de soro ou urina negativo para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP).
8. Disposta a cumprir os requisitos contraceptivos do estudo (consulte a seção 6.3.4).
9. Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

1. Qualquer terapia anterior (incluindo inibidores direcionados) para MCL (exceto radioterapia localizada anterior, um pulso de 10 dias de esteróides em altas doses ou prednisolona contínua contínua acima de 20 mg od para controle dos sintomas).
2. Pacientes considerados aptos o suficiente para receber imunoquimioterapia citotóxica de dose completa padrão como tratamento para MCL não elegível para transplante, por exemplo, dose completa R-CHOP, VR-CAP, R-DHAP, R-Bendamustina, R-FC.
3. Malignidade anterior (ou qualquer outra malignidade que requeira tratamento ativo), exceto para câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de próstata localizado ou outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥ 2 anos ou que irá não limitar a sobrevida a < 5 anos.
4. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca de Classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), ou intervalo QT corrigido (QTc) > 480 ms na triagem.
5. Síndrome de má absorção, doença que afeta significativamente a função gastrointestinal ou ressecção do estômago ou intestino delgado que provavelmente afeta a absorção, doença inflamatória intestinal sintomática, obstrução intestinal parcial ou completa ou restrições gástricas e cirurgia bariátrica, como bypass gástrico.
6. História conhecida de infecção por HIV ou qualquer infecção sistêmica ativa não controlada (por exemplo, bacteriana, viral ou fúngica).
7. História conhecida de hipersensibilidade específica ao medicamento ou anafilaxia a qualquer medicamento do estudo (incluindo produto ativo ou componentes do excipiente).
8. Hemorragia ativa ou história de diátese hemorrágica (p. hemofilia ou doença de von Willebrand.
9. AIHA não controlada (anemia hemolítica autoimune) ou ITP (púrpura trombocitopênica idiopática).
10. Presença conhecida de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia dentro de 3 meses antes da triagem.
11. Requer tratamento com um forte inibidor/indutor do citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
12. Necessita ou recebe anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (p. fenprocumon) dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Tempo de protrombina (PT)/INR ou aPTT (na ausência de anticoagulante lúpico) > 2 x limite superior do normal (LSN).
14. Requer tratamento com inibidores da bomba de prótons (por exemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol ou pantoprazol). Indivíduos recebendo inibidores da bomba de prótons que mudam para antagonistas do receptor H2 ou antiácidos são elegíveis para inclusão neste estudo.
15. História de doença/evento cerebrovascular significativo, incluindo acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Procedimento cirúrgico de grande porte dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Nota: Se um indivíduo passou por uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente de qualquer toxicidade e/ou complicações da intervenção antes da primeira dose do medicamento do estudo.
17. Status sorológico da hepatite B ou C: os indivíduos que são positivos para o anticorpo core da hepatite B (core anti-HB) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter um teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) negativo. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou PCR para hepatite B positivos serão excluídos. Aqueles que são positivos para anticorpos de hepatite C ou PCR serão excluídos (aqueles que são positivos para anticorpos de hepatite C e negativos para PCR não serão excluídos).
18. Contagem absoluta de neutrófilos <1,0 x 109/L (ou requer suporte de fator de crescimento para manter contagem absoluta de neutrófilos >1,0 x 109/L) e/ou plaquetas <75 x109/L independente do suporte de fator de crescimento, a menos que relacionado a infiltração da medula óssea ou esplenomegalia devido a MCL subjacente (onde plaquetas entre 50-75 x109/L são aceitáveis)
19. Bilirrubina total > 1,5 x LSN, a menos que devido à síndrome de Gilbert ou de origem não hepática.
20. AST e/ou ALT > 3 x LSN.
21. Depuração de creatinina calculada <30 mL/min.
22. Amamentando ou grávida.
23. Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico.
24. Vacina viva dentro de 28 dias da primeira dose do estudo