Un estudio de fase 2 guiado por biomarcadores del vector replicante retroviral (RRV) DB107 combinado con tabletas de liberación prolongada DB107-flucitosina (FC)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de 18 a 75 años.
2. HGG histológicamente probados que han recurrido/progresado (primera o segunda recurrencia).
3. Se inscribirán pacientes con HGG irresecable o resecable (AA o GBM).
4. Enfermedad medible en la resonancia magnética, evidenciada por 1 cm en dos dimensiones separadas en la recuperación de inversión atenuada por líquido (FLAIR) (sin realce) o con realce de contraste.
5. Última dosis de temozolomida 4 semanas antes de la cirugía.
6. Se permiten pacientes con radioterapia previa, pero se debe confirmar el diagnóstico histológico de tumor recurrente según los criterios RANO. La recurrencia debe confirmarse mediante biopsia diagnóstica con revisión de patología local o resonancia magnética con contraste. Si la primera recurrencia de GBM se documenta mediante resonancia magnética, se requiere un intervalo de al menos 12 semanas después del final de la radioterapia previa, a menos que haya: i) confirmación histopatológica del tumor recurrente, o ii) nueva mejora en la resonancia magnética fuera de la radioterapia. campo de tratamiento.
7. Presencia del biomarcador Denovo Genomic Marker 7 (DGM7) en sangre.
8. Valores de laboratorio (Recuento de plaquetas ≥ 80.000, hemoglobina [Hg] ≥10 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500 células/mm3, recuento absoluto de linfocitos (ALC) > 500/mm3) y función hepática adecuada, bilirrubina total < 1,5 límite superior de lo normal (LSN), alanina transaminasa (ALT) <2,5 LSN. La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) debe ser > 50 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault). Se excluirán los pacientes con valores de aspartato transaminasa (AST) o ALT >3 LSN y bilirrubina total >1,5 mg/dL.
9. Las pacientes no pueden estar embarazadas en el momento de la inscripción o durante el estudio. Pacientes que deseen utilizar un (1) método anticonceptivo eficaz además de los métodos de barrera (condones) desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 12 meses después de recibir la última dosis de DB107-RRV o hasta que no haya evidencia de DB107- RRV en sangre, lo que sea más largo.
10. Puntuación de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
11. El paciente puede dar su consentimiento y cumplir con el protocolo.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas (que no sean cánceres de piel no melanoma, carcinoma ductal cervical in situ o cáncer de próstata localizado) dentro de los 5 años.
2. Se excluirán los gliomas multifocales que no puedan someterse a biopsia estereotáctica/administración de DB107-RRV. Se excluirán los pacientes con 3 o más recurrencias intracraneales.
3. Oligodendroglioma o gliomas mixtos confirmados histológicamente.
4. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otras formas de inmunosupresión grave.
5. Pacientes con insuficiencia renal (eGFR <50 cc/min).
6. Pacientes con depresión de la médula ósea, como aquellos con una enfermedad hematológica o que están siendo tratados con radiación o medicamentos que deprimen la médula ósea o personas que tienen antecedentes de tratamiento con medicamentos o radiación que deprimen la médula ósea dentro del mes posterior a la inscripción.
7. El paciente tiene la intención de someterse a un tratamiento con la oblea Gliadel® en el momento de esta cirugía o ha recibido la oblea Gliadel® <30 días después de la cirugía.
8. Alergia al 5-FC.
9. Enfermedades gastrointestinales que impiden la absorción de medicamentos como el 5-FC.
10. Embarazo o pacientes en periodo de lactancia activa.
11. Uso reciente de arabinósido de citosina (< 3 semanas).
12. Tratamiento reciente con bevacizumamab (< 3 semanas).
13. Tratamiento reciente con temozolomida (<4 semanas).
14. Antecedentes de diátesis hemorrágica o uso actual de anticoagulantes o antiplaquetarios, incluidos medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), en el momento de la resección programada que no se puede suspender para la cirugía.
15. Dependencia sostenida de dexametasona sistémica (>8 mg/día) un mes antes de la cirugía.
16. Enfermedades sistémicas graves que incluyen disfunción cardiopulmonar (New York Heart Association > insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de grado 2, arritmias no controladas, enfermedad pulmonar significativa > disnea de grado 2) u otras afecciones médicas graves o situaciones sociales que, a juicio del investigador, interferiría o limitaría el cumplimiento de los requisitos/tratamientos del estudio.
17. El paciente tiene o tuvo alguna infección activa que requiera terapia sistémica con antibióticos, antifúngicos o antivirales en las últimas 4 semanas.
18. Enfermedad por coronavirus (COVID-19) actual o activa, resultado positivo de la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR).
19. Pacientes con capacidad de decisión deteriorada.
20. Pacientes que actualmente están recibiendo medicamentos o dispositivos médicos en investigación dentro de las 4 semanas (o 5 vidas medias de los medicamentos en investigación, lo que sea más corto) antes de la inscripción.
21. Pacientes que tengan cualquier otra enfermedad, ya sea metabólica o psicológica, que según la evaluación del investigador pueda afectar el cumplimiento del paciente o colocarlo en mayor riesgo de posibles complicaciones del tratamiento.