Um estudo de fase 2 guiado por biomarcador do vetor replicante retroviral DB107 (RRV) combinado com comprimidos de liberação estendida de DB107-flucitosina (FC)

Critério de inclusão:

1. Pacientes de 18 a 75 anos.
2. HGG comprovado histologicamente que recorreu/progrediu (primeira ou segunda recorrência).
3. Pacientes com HGG irressecável ou ressecável (AA ou GBM) serão inscritos.
4. Doença mensurável na ressonância magnética, conforme evidenciado por 1 cm em duas dimensões separadas na recuperação de inversão atenuada por fluido de ressonância magnética (FLAIR) (sem realce) ou realce de contraste.
5. Última dosagem de temozolomida 4 semanas antes da cirurgia.
6. Pacientes com radioterapia prévia são permitidos, mas o diagnóstico histológico de tumor recorrente deve ser confirmado de acordo com os critérios RANO. A recorrência deve ser confirmada por biópsia diagnóstica com revisão patológica local ou ressonância magnética com contraste. Se a primeira recorrência de GBM for documentada por ressonância magnética, é necessário um intervalo de pelo menos 12 semanas após o final da radioterapia anterior, a menos que haja: i) confirmação histopatológica de tumor recorrente ou ii) novo realce na ressonância magnética fora da radioterapia campo de tratamento.
7. Presença do biomarcador Denovo Genomic Marker 7 (DGM7) no sangue.
8. Valores laboratoriais (contagem de plaquetas ≥ 80.000, hemoglobina [Hg] ≥10 g/dL, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.500 células/mm3, contagem absoluta de linfócitos (ALC) > 500/mm3) e função hepática adequada, bilirrubina total< 1,5 limite superior do normal (ULN), alanina transaminase (ALT) <2,5 ULN. A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) deve ser > 50 mL/min (fórmula de Cockcroft Gault). Pacientes com valores de aspartato transaminase (AST) ou ALT >3 LSN e bilirrubina total >1,5 mg/dL serão excluídos.
9. As pacientes não podem estar grávidas no momento da inscrição ou durante o estudo. Pacientes dispostas a usar um (1) método contraceptivo eficaz além dos métodos de barreira (preservativos) desde o momento da assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido até 12 meses após receber a última dose de DB107-RRV ou até que não haja evidência de DB107- RRV no sangue, o que for mais longo.
10. Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70.
11. O paciente é capaz de consentir e cumprir o protocolo.

Critério de exclusão:

1. História de outra malignidade ativa (exceto câncer de pele não melanoma, carcinoma ductal cervical in situ ou câncer de próstata localizado) dentro de 5 anos.
2. Gliomas multifocais que não podem ser submetidos a biópsia/administração estereotáxica de DB107-RRV serão excluídos. Serão excluídos pacientes com 3 ou mais recorrências intracranianas.
3. Oligodendroglioma ou gliomas mistos confirmados histologicamente.
4. História de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou outras formas de imunossupressão grave.
5. Pacientes com função renal comprometida (TFGe<50 cc/min).
6. Pacientes com depressão da medula óssea, como aqueles com doença hematológica ou que estão sendo tratados com radiação ou medicamentos que deprimem a medula óssea ou indivíduos que têm histórico de tratamento com medicamentos ou radiação que deprimem a medula óssea dentro de 1 mês após a inscrição.
7. O paciente pretende realizar tratamento com o wafer Gliadel® no momento desta cirurgia ou recebeu o wafer Gliadel® < 30 dias da cirurgia.
8. Alergia ao 5-FC.
9. Doenças gastrointestinais que impedem a absorção de medicamentos como o 5-FC.
10. Gravidez ou pacientes que estão amamentando ativamente.
11. Uso recente de citosina arabinosídeo (<3 semanas).
12. Tratamento recente com bevacizumamabe (<3 semanas).
13. Tratamento recente com temozolomida (<4 semanas).
14. História de diátese hemorrágica ou uso atual de anticoagulantes ou antiplaquetários, incluindo antiinflamatórios não esteróides (AINEs), no momento da ressecção programada que não pode ser interrompida para cirurgia.
15. Dependência sustentada de dexametasona sistêmica (> 8 mg/dia) um mês antes da cirurgia.
16. Doenças sistêmicas graves, incluindo disfunção cardiopulmonar (New York Heart Association > insuficiência cardíaca congestiva (ICC) grau 2, arritmias não controladas, doença pulmonar significativa > dispneia grau 2) ou outras condições médicas graves ou situações sociais que, no julgamento do(s) investigador(es) interferiria ou limitaria o cumprimento dos requisitos/tratamentos do estudo.
17. O paciente tem ou teve qualquer infecção ativa que necessite de terapia antibiótica, antifúngica ou antiviral sistêmica nas últimas 4 semanas.
18. Doença de doença por coronavírus atual ou ativa (COVID-19), resultado positivo de reação em cadeia da polimerase quantitativa (qPCR).
19. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada.
20. Pacientes que estão atualmente recebendo medicamentos experimentais ou dispositivos médicos dentro de 4 semanas (ou 5 meias-vidas dos medicamentos experimentais, o que for mais curto) antes da inscrição.
21. Pacientes que tenham qualquer outra doença, seja metabólica ou psicológica, que, de acordo com a avaliação do investigador, possa afetar a adesão do paciente ou colocá-lo em maior risco de possíveis complicações do tratamento.