Quimioterapia combinada con o sin filgrastim antes de la cirugía, quimioterapia de dosis alta y radioterapia seguida de isotretinoína con o sin anticuerpo monoclonal en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma

OBJETIVOS:

• Compare la eficacia de la terapia mieloablativa con busulfán y melfalán frente a carboplatino, etopósido y melfalán, en términos de supervivencia libre de eventos (SSC) a 3 y 5 años, supervivencia libre de progresión (SSP) y supervivencia general (SG), en pacientes con neuroblastoma de alto riesgo.
• Compare la SSC a 3 años en estos pacientes tratados con isotretinoína con o sin anticuerpo monoclonal Ch14.18 después de la terapia mielosupresora.
• Determinar la respuesta en los sitios metastásicos después de la quimioterapia de inducción en estos pacientes.
• Determinar el efecto de la respuesta de la enfermedad metastásica después de la quimioterapia de inducción sobre la SSC, la SSP y la SG en estos pacientes.
• Compare la toxicidad y los episodios de neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia de inducción con o sin filgrastim (G-CSF).
• Determinar el efecto del soporte hematopoyético electivo con G-CSF durante la quimioterapia de inducción en la recolección de células madre de sangre periférica en estos pacientes.
• Compare los efectos tóxicos agudos y a largo plazo de los 2 regímenes de terapia mieloablativa en estos pacientes.
• Determinar el efecto de la radioterapia en el volumen tumoral prequirúrgico en el sitio primario sobre el control local, la SSC, la SLP y la SG en estos pacientes.
• Determinar la tolerabilidad de la isotretinoína con o sin el anticuerpo monoclonal Ch14.18 después de la terapia mieloablativa en estos pacientes.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico aleatorizado. Los pacientes se estratifican según el estadio de la enfermedad (2 o 3 con amplificación de MycN frente a 4). Los pacientes se asignan al azar a 1 de 8 brazos de tratamiento:

Brazo I:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción que comprende vincristina IV, carboplatino IV durante 1 hora y etopósido IV durante 4 horas los días 1 y 41; vincristina IV y cisplatino IV durante 24 horas en los días 11, 31, 51 y 71; y vincristina IV los días 21 y 61 y ciclofosfamida IV y etopósido durante 4 horas los días 21, 22, 61 y 62. Los pacientes reciben filgrastim (G-CSF) por vía subcutánea los días 3-8, 12-18, 23-28, 32-38, 43-48, 52-58, 63-68 y 72 hasta la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC).
• Los pacientes se someten a la recolección de PBSC a partir del día 80. Luego, los pacientes se someten a cirugía el día 95.
• Los pacientes reciben terapia mieloablativa que comprende busulfán oral 4 veces al día los días -6 a -3 y melfalán IV durante 15 minutos el día -2. Los pacientes se someten a una infusión de PBSC el día 0.
• Los pacientes se someten a radioterapia en 14 fracciones durante 21 días.
• A partir de los 30 días posteriores a la radioterapia, los pacientes reciben isotretinoína oral dos veces al día en los días 1 a 14. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 cursos.

Brazo II:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción como en el brazo I, pero sin G-CSF. Luego, los pacientes se someten a recolección de PBSC y cirugía como en el brazo I. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a una infusión de PBSC como en el brazo I. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I.
• Los pacientes reciben isotretinoína oral dos veces al día en los días 1 a 14 y anticuerpo monoclonal Ch14.18 IV durante 8 horas en los días 1 a 5. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 ciclos de isotretinoína y cada 28 días durante 5 ciclos de anticuerpo monoclonal Ch14.18.

Brazo III:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción y G-CSF como en el brazo I. Luego, los pacientes se someten a recolección de PBSC y cirugía como en el brazo I. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a infusión de PBSC como en el brazo I. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína como en el brazo I.

Brazo IV:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción como en el brazo II. Luego, los pacientes se someten a recolección de PBSC y cirugía como en el brazo I. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a infusión de PBSC como en el brazo I. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína y anticuerpo monoclonal Ch14.18 como en el brazo II.

Brazo V:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción y G-CSF como en el grupo I.
• Los pacientes reciben terapia mieloablativa que comprende carboplatino IV de forma continua y etopósido IV de forma continua los días -7 a -4 y melfalán IV durante 15 minutos los días -7 a -5. Los pacientes se someten a una infusión de PBSC el día 0.
• Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína como en el brazo I.

Brazo VI:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción como en el brazo II. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a infusión de PBSC como en el brazo V. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína y anticuerpo monoclonal Ch14.18 como en el brazo II.

Brazo VII:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción y G-CSF como en el brazo I. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a infusión de PBSC como en el brazo V. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína como en el brazo I.

Brazo VIII:

• Los pacientes reciben quimioterapia de inducción como en el brazo II. Los pacientes reciben terapia mieloablativa y se someten a infusión de PBSC como en el brazo V. Los pacientes reciben radioterapia como en el brazo I. Los pacientes reciben isotretinoína y anticuerpo monoclonal Ch14.18 como en el brazo II.

Los pacientes en todos los brazos de tratamiento son seguidos cada 6 meses durante 3 años y luego anualmente durante 2 años.

Revisado por pares y financiado o respaldado por Cancer Research UK

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumularán aproximadamente 175 pacientes por año para este estudio.