Disfunción de las células endoteliales en la hipertensión pulmonar
Disfunción de las células endoteliales en la hipertensión arterial pulmonar: biomarcadores, mecanismos de la enfermedad y nuevas dianas terapéuticas
Este estudio examinará y evaluará a voluntarios sanos y pacientes con hipertensión pulmonar para tratar de aprender más sobre la enfermedad y encontrar mejores formas de detectar, tratar y, si es posible, retrasar la progresión. La hipertensión pulmonar es un trastorno poco frecuente de los vasos sanguíneos del pulmón en el que la presión en la arteria pulmonar (el vaso sanguíneo que va del corazón a los pulmones) aumenta por encima de los niveles normales y puede convertirse en una amenaza para la vida.
Los voluntarios normales y los pacientes con hipertensión pulmonar mayores de 18 años pueden ser elegibles para este estudio. Todos los candidatos son evaluados con una revisión de sus registros médicos. Los voluntarios normales también tienen un historial médico, un electrocardiograma, un ecocardiograma (ultrasonido del corazón) y una prueba de función pulmonar, en la que el sujeto inhala y exhala por un tubo que mide el volumen, la mecánica y la función pulmonar.
Todos los participantes se someten a las siguientes pruebas y procedimientos:
- Ecocardiograma para medir la función cardíaca y la presión arterial en los pulmones. Una pequeña sonda sostenida contra el pecho utiliza ondas de sonido para obtener imágenes del corazón.
- Imágenes por resonancia magnética (IRM) para evaluar la acción de bombeo del corazón. Los sujetos yacen en una camilla que se desliza dentro de un escáner largo con forma de tubo. La máquina utiliza un campo magnético y ondas de radio para obtener imágenes del corazón.
- Caminata de 6 minutos para medir la distancia que el sujeto puede caminar en 6 minutos. Los sujetos caminan por el hospital durante 6 minutos a un ritmo cómodo.
- Prueba de ejercicio para medir la capacidad de hacer ejercicio y los niveles de oxígeno del sujeto durante el ejercicio. Los sujetos hacen ejercicio en una bicicleta o caminadora mientras se mide el oxígeno y el dióxido de carbono que respiran usando un pequeño dispositivo colocado en la boca.
- Cateterismo cardíaco derecho para medir la presión en el corazón y los pulmones. Se coloca un pequeño catéter (tubo de plástico) en una vena del brazo. Se coloca un catéter más largo llamado vía central en una vena más profunda del cuello o justo debajo del cuello, o en la pierna o el brazo. Luego, se inserta en la vena un catéter largo y delgado que mide la presión arterial directamente y se hace avanzar a través de las cavidades del corazón hasta la arteria pulmonar para medir todas las presiones en el corazón y obtener muestras de sangre.
- Estudios genéticos y de proteínas. El ADN, el ARN y las proteínas de las muestras de sangre se estudian en busca de genes y proteínas que puedan predecir el desarrollo o la progresión de la hipertensión pulmonar.
Además de lo anterior, los pacientes cuya hipertensión pulmonar fue causada por una lesión en un vaso sanguíneo se someten a las pruebas que se describen a continuación. El catéter cardíaco derecho insertado para el procedimiento de cateterismo permanece colocado para obtener mediciones de los efectos del óxido nítrico y el nitrito en los siguientes procedimientos:
- Inhalación de óxido nítrico (un gas producido naturalmente por las células que recubren las arterias) a intervalos de 30 minutos para examinar su efecto sobre las presiones pulmonar y cardíaca.
- Inhalación de nitrito en aerosol a intervalos de 5 minutos para medir sus efectos sobre las presiones pulmonar y cardíaca.
- Inhalación de óxido nítrico por hasta 24 horas para obtener múltiples mediciones de su efecto sobre las presiones pulmonar y cardíaca.
- Extracción de sangre para pruebas de laboratorio.
En pacientes cuya hipertensión pulmonar fue causada por una lesión en un vaso sanguíneo, también planeamos hacer un seguimiento de la respuesta a la terapia estándar. Después del inicio de la terapia estándar, volveremos a estudiar los mismos parámetros (excluyendo los estudios de NO y nitrito de sodio) en estos pacientes aproximadamente a los 4 meses y anualmente durante 5 años.
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Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Introducción: La hipertensión pulmonar primaria, ahora conocida como hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI), un subgrupo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), es un trastorno raro caracterizado por una morbilidad severa y altas tasas de mortalidad. No hay pruebas de detección de rutina ni marcadores validados de actividad de la enfermedad en la HAPI o en el grupo más amplio de PAH. Por lo tanto, los pacientes suelen presentarse en estadios avanzados de la enfermedad. La patogenia de la HAPI y otras formas de PAH sigue sin estar clara. Las teorías anteriores enfatizaron una hipótesis de "un solo golpe". El pensamiento actual se centra en una hipótesis de "dos golpes": 1) susceptibilidad genética y 2) un estímulo desencadenante que inicia la lesión vascular pulmonar, lo que da como resultado una disfunción de las células endoteliales (EC) y la movilización de células progenitoras endoteliales (EPC). Las mutaciones de pérdida de función en el gen del receptor 2 de la proteína morfogenética ósea (BMPR2) se han implicado en la patogenia de la HAPI. La disfunción de EC en la HAPI se ha asociado con disminuciones tanto en la expresión de la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) como en la producción de óxido nítrico (NO). Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) interactúan con una superficie celular endotelial alterada, lo que también puede ser importante en el proceso de la enfermedad.
Objetivos: Planeamos definir un subconjunto de biomarcadores regulados diferencialmente en IPAH y PAH que pueden conducir a un diagnóstico más temprano y mejores métodos para medir las respuestas a la terapia. Específicamente, esperamos identificar biomarcadores de HAPI y otras formas de HAP que sugieran una respuesta terapéutica de NO y que puedan ser útiles para valorar la terapia con NO. También esperamos identificar nuevos objetivos para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas.
Métodos: Este estudio consistirá en un estudio piloto y un estudio primario. El estudio piloto incluirá hasta 30 pacientes y 30 controles para obtener estudios completos en 10 sujetos normales y 10 pacientes con PAH. El objetivo del estudio piloto es determinar la mejor técnica para la identificación, cuantificación y aislamiento de células endoteliales circulantes (CEC) y PBMC, y la identificación y cuantificación de EPC. Los sujetos en la fase piloto se someten a un cateterismo del corazón derecho para obtener hemodinámica y sangre de la arteria pulmonar. La arteria pulmonar y la sangre periférica se utilizarán para la cuantificación de EPC y el aislamiento de CEC y PBMC. Las CEC y las PBMC se estudiarán en profundidad utilizando micromatrices de oligonucleótidos de alta densidad. Además, el plasma obtenido de pacientes con HAP y voluntarios sanos se aplicará in vitro a varias poblaciones de células que se sospecha que son centrales en la patogénesis de la enfermedad, incluidas, entre otras, EC, células mononucleares circulantes, miocitos cardíacos y/o células del músculo liso vascular. Las alteraciones fenotípicas inducidas por la exposición al plasma se evaluarán mediante ensayos in vitro.
El estudio primario reclutará a los siguientes grupos de sujetos: 1) pacientes con HAPI y otras formas de PAH (hipertensión pulmonar inducida por lesión vascular) que actualmente no reciben terapia, menos de o igual a 6 meses de terapia IV, o menos de o igual a un año de terapia oral, 2) pacientes con hipertensión pulmonar (HP) atribuida a un proceso lesional no vascular y 3) individuos normales. Se realizarán los siguientes estudios de referencia en todos los grupos: 1) evaluación no invasiva de la función del ventrículo derecho (VD) mediante ecocardiograma e imágenes por resonancia magnética (IRM), 2) determinación de la capacidad de ejercicio mediante prueba de esfuerzo cardiopulmonar y caminata de seis minutos, 3) medición de parámetros hemodinámicos por cateterismo cardíaco derecho y 4) caracterización del fenotipo de la enfermedad por marcadores de superficie celular, micromatrices de oligonucleótidos y proteómica utilizando sangre arterial pulmonar y periférica. Las EPC se cuantificarán y las CEC y PBMC se aislarán y analizarán mediante citometría de flujo para determinar la expresión de marcadores de superficie celular involucrados en la coagulación, la adhesión y la angiogénesis, ya que estos son procesos importantes en la HAPI y la PAH. Además, las EC (identificadas por selección positiva y negativa y aisladas por clasificación celular) y las PBMC se estudiarán en profundidad utilizando micromatrices de oligonucleótidos de alta densidad para caracterizar más completamente su transcriptoma.
Un impedimento importante para el uso generalizado del NO inhalado en el hogar crónico está relacionado con su sistema de administración y la duración de los efectos. En pacientes con PAH, planeamos estudiar un nuevo sistema de administración de NO (dispositivo de administración de pulsos INO). A los pacientes con HAP se les administrará NO inhalado (20 y 40 ppm) y luego se les administrará NO inhalado mediante el dispositivo de administración de pulsos INO durante 24 horas. Se obtendrán datos hemodinámicos en serie con cada dosis y, una vez completadas las 24 horas de terapia, se extraerá sangre periférica y de la arteria pulmonar y se volverá a examinar mediante citometría de flujo, micromatrices y proteómica.
También planeamos hacer un seguimiento de la respuesta a la terapia estándar (según lo determine el médico remitente). Después de los estudios iniciales del día 0, volveremos a estudiar los mismos parámetros (excluyendo los estudios de NO) en pacientes con HAP aproximadamente a los 4 meses y anualmente durante 5 años después de la intervención terapéutica.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIO DE ELEGIBILIDAD:
Piloto: El estudio piloto inscribirá a dos grupos de personas: 1) pacientes que tienen HAPI o una forma secundaria que se sabe que tiene una histopatología similar (PAH), y 2) sujetos de control de la misma edad, sexo y raza para cada paciente.
Principal: El estudio principal inscribirá a tres grupos de personas: 1) pacientes que tienen HAPI o una forma secundaria conocida por tener una histopatología similar (HAP), 2) pacientes con HP atribuida a un proceso de lesión no vascular, y 3) edad, sexo , y sujetos de control de la misma raza para cada paciente con HAP. Los sujetos deben tener al menos 18 años de edad y deben poder dar su consentimiento informado por escrito para participar en este estudio. No hay exclusión basada en la raza o el género.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR:
Los criterios de inclusión para este estudio son los siguientes:
- Pacientes diagnosticados de HAPI
Pacientes diagnosticados con hipertensión pulmonar secundaria conocida por tener una histopatología similar a la forma primaria o PAH. Las condiciones clínicas que causan hipertensión pulmonar con histopatología similar a la forma primaria se enumeran a continuación.
i. Síndrome de Eisenmenger
ii. Enfermedad vascular del colágeno
iii. Enfermedad hepática con hipertensión portal
IV. Lesión inducida por toxinas (agentes anoréxicos, aceite de colza)
v. enfermedad del VIH
vi. Anemia drepanocítica
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA PACIENTES CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR:
- Mujeres embarazadas (todas las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de detección de embarazo en orina o sangre)
- Edad menor de 18 años
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
- PA media inferior o igual a 25 mmHg o PVR inferior a 3 unidades de madera
- PCW mayor de 16 mmHg a menos que el aumento se deba a un aumento del gradiente transpulmonar mayor o igual a 10 mmHg
- Pacientes que reciben más de 1 año de terapia oral o más de 6 meses de terapia IV.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR INDUCIDA POR LESIÓN NO VASCULAR:
Los criterios de inclusión son los siguientes:
Pacientes diagnosticados con hipertensión pulmonar desconocida que tengan una histopatología similar a la forma primaria. Las etiologías se enumeran a continuación.
- Enfermedad valvular o miocárdica congénita o adquirida
- Enfermedades parasitarias pulmonares
- Hipoxemia arterial con hipercapnea
- EPOC con hipoxemia y volumen espiratorio forzado/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) superior a 2 desviaciones estándar de lo normal
- Enfermedad pulmonar intersticial con capacidad pulmonar total reducida mayor de 2 desviaciones estándar de lo normal e infiltrados en la radiografía de tórax
- Enfermedad tromboembólica pulmonar evidenciada por gammagrafía de perfusión pulmonar o angiografía pulmonar, o abuso de drogas por vía intravenosa
- Hipertensión pulmonar debida a anomalías congénitas de los pulmones, el tórax y el diafragma
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR INDUCIDA POR LESIÓN NO VASCULAR:
- Mujeres embarazadas (todas las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de detección de embarazo en orina o sangre)
- Edad menor de 18 años
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
- PA media inferior o igual a 25 mmHg o PVR inferior a 3 unidades de madera
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA RM EN SUJETOS CON HIPERTENSIÓN PULMONAR:
1) Marcapasos o desfibrilador cardíaco implantado
2) Clips de aneurisma del sistema nervioso central
3) Implantes cocleares
4) estimulador neural
5) Cuerpo extraño ocular (p. virutas de metal)
6) bomba de insulina
7) Metralla o balas de metal
8) Claustrofobia.
Además, los siguientes grupos de pacientes serán excluidos de los estudios que involucren la administración de agentes de contraste para IRM:
1) mujeres lactantes
2) enfermedad renal (CrCl menor de 20 ml/min)
El aclaramiento de creatinina (CrCl) se calculará utilizando la fórmula de Cockroft, donde la edad está en años, kg es el peso en kilogramos y Cr es la creatinina sérica. Si no hay antecedentes de enfermedad renal del paciente o del médico remitente, no se realizarán pruebas adicionales. Si un paciente tiene antecedentes de insuficiencia renal, se utilizará una Cr en sangre reciente, a menos que el médico que realiza la prueba crea que la Cr puede haber cambiado desde la última prueba. Si la Cr puede haber cambiado, se obtendrá una muestra de sangre para Cr o se excluirá al sujeto de recibir gadolinio.
CrCl = (140-edad) (peso en kg)/72 X Cr sérica (mg/dl) para hombres
CrCl = (0,85) (140-edad) (kg)/72 X Cr sérica (mg/dl) para mujeres
CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA SUJETOS DE CONTROL:
- Cualquier hombre o mujer saludable que tenga la edad, la raza y el sexo apropiados para ser compatible con un paciente con HAP
- Sin antecedentes de infección por VIH
- Electrocardiograma y ecocardiograma sin evidencia de cardiopatía clínicamente relevante
- Espirometría sin evidencia de enfermedad pulmonar clínicamente relevante
- Sin antecedentes de causas de hipertensión pulmonar como enfermedad vascular del colágeno, enfermedad hepática crónica con ALT o AST superior a 2 veces el límite superior normal o cirrosis hepática, enfermedad tromboembólica crónica, defectos cardíacos congénitos o enfermedad del parénquima pulmonar con hipoxemia
- Sin antecedentes de enfermedades que se cree que están relacionadas con el desarrollo de disfunción endotelial, incluida la hipertensión sistémica o la diabetes que requiere terapia con medicamentos, hipercolesterolemia y obesidad.
- Sin antecedentes de anemia, trombocitopenia o coagulopatía
- Sin antecedentes de insuficiencia renal
Ninguna condición médica que requiera el uso crónico de medicamentos con la excepción de:
una. Acidez estomacal, ERGE
b. Alergias ambientales, goteo nasal posterior o rinitis no alérgica
C. Asma sin antecedentes de uso de esteroides orales, esteroides inhalados semanalmente u hospitalización por exacerbación del asma
d. Condiciones dermatológicas que no requieren el uso de esteroides orales u otros inmunosupresores
mi. Enfermedad tiroidea tratada y estable, depresión o ansiedad.
- No más de 20 cigarrillos por año durante los 2 años anteriores y ningún uso de cigarrillos durante los 30 días anteriores a la evaluación de detección hasta la finalización del estudio
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA SUJETOS DE CONTROL:
- Embarazo actual, lactancia o mujeres que actualmente no usan un método anticonceptivo médicamente aceptable. (Todas las mujeres en edad fértil deberán someterse a una prueba de detección de embarazo en orina o sangre)
Contraindicación para la resonancia magnética, incluidas las personas con los siguientes dispositivos:
A) Marcapasos o desfibrilador cardíaco implantado
B) Clips de aneurisma del sistema nervioso central
C) Implantes cocleares
D) Estimulador neural implantado
E) Cuerpo extraño ocular (ej. virutas de metal)
F) bomba de insulina
G) Metralla o bala
H) Claustofobia
- Contraindicaciones para la administración de medios de contraste para resonancia magnética
- Incapacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para participar en el estudio
- Tacarritmias auriculares crónicas médicamente refractarias
- Síntomas de insuficiencia cardíaca.
- PA media superior a 25 mmHG o PVR superior a 1,5 unidades de madera, o PCWP superior a 15 mmHg
- Historial de uso de drogas recreativas con excepción de la marihuana. Sin uso de marihuana dentro de los 3 meses posteriores a la evaluación del protocolo hasta la finalización del estudio.
- Abuso de drogas intravenosas.
Los voluntarios pueden ser excluidos si, en opinión de los investigadores del estudio, tienen una condición que puede afectar negativamente el resultado del estudio o la seguridad del voluntario.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Diagnóstico
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Piloto
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Cateterismo cardíaco y toma de muestras
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Establecer la mejor técnica para la identificación, cuantificación y aislamiento de CEC y PBMC y la identificación y cuantificación de EPC.
Periodo de tiempo: un año
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perfiles de expresión de todo el genoma
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un año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Michael A Solomon, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest. 1993 Jul;104(1):236-50. doi: 10.1378/chest.104.1.236. No abstract available.
- D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991 Sep 1;115(5):343-9. doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343.
- International PPH Consortium; Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Phillips JA 3rd, Loyd JE, Nichols WC, Trembath RC. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):81-4. doi: 10.1038/79226.
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 050041
- 05-CC-0041
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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