Дисфункция эндотелиальных клеток при легочной гипертензии
Дисфункция эндотелиальных клеток при легочной артериальной гипертензии: биомаркеры, механизмы заболевания и новые терапевтические мишени
В этом исследовании будут обследованы и протестированы здоровые добровольцы и пациенты с легочной гипертензией, чтобы попытаться узнать больше об этом заболевании и найти более эффективные способы обнаружения, лечения и, если возможно, замедления прогрессирования. Легочная гипертензия — это редкое заболевание кровеносных сосудов легких, при котором давление в легочной артерии (кровеносный сосуд, ведущий от сердца к легким) превышает нормальный уровень и может стать опасным для жизни.
В этом исследовании могут участвовать здоровые добровольцы и пациенты с легочной гипертензией в возрасте 18 лет и старше. Все кандидаты проходят проверку с проверкой их медицинских карт. У нормальных добровольцев также есть история болезни, электрокардиограмма, эхокардиограмма (ультразвуковое исследование сердца) и тест функции легких, в котором субъект вдыхает и выдыхает через трубку, которая измеряет объем легких, механику и функцию.
Все участники проходят следующие тесты и процедуры:
- Эхокардиограмма для измерения функции сердца и артериального давления в легких. Небольшой датчик, приложенный к груди, использует звуковые волны для получения изображений сердца.
- Магнитно-резонансная томография (МРТ) для оценки насосной функции сердца. Субъекты лежат на носилках, которые вдвигаются в длинный сканер в форме трубки. Аппарат использует магнитное поле и радиоволны для получения изображений сердца.
- 6-минутная ходьба, чтобы измерить, какое расстояние субъект может пройти за 6 минут. Субъекты ходят по больнице в течение 6 минут в удобном для них темпе.
- Тестирование с физической нагрузкой для измерения способности к физической нагрузке и уровня кислорода во время физической нагрузки. Субъекты тренируются на велосипеде или беговой дорожке, в то время как кислород и углекислый газ, которыми они дышат, измеряются с помощью небольшого устройства, помещаемого в рот.
- Катетеризация правых отделов сердца для измерения давления в сердце и легких. Небольшой катетер (пластиковая трубка) помещается в вену руки. Более длинный катетер, называемый центральной линией, помещается в более глубокую вену на шее или чуть ниже шеи, в ногу или руку. Длинный тонкий катетер, непосредственно измеряющий артериальное давление, вводится в вену и продвигается через камеры сердца в легочную артерию для измерения всех давлений в сердце и получения образцов крови.
- Генетические и белковые исследования. ДНК, РНК и белки из образцов крови исследуются на наличие генов и белков, которые могут предсказать развитие или прогрессирование легочной гипертензии.
В дополнение к вышеперечисленному пациентам, у которых легочная гипертензия была вызвана повреждением кровеносного сосуда, проводят тесты, описанные ниже. Катетер правых отделов сердца, вставленный для процедуры катетеризации, остается на месте для измерения эффектов оксида азота и нитрита в следующих процедурах:
- Вдыхание оксида азота (газ, естественным образом вырабатываемый клетками, выстилающими артерии) с 30-минутными интервалами для изучения его влияния на легочное и сердечное давление.
- Вдыхание аэрозольного нитрита с 5-минутными интервалами для измерения его влияния на легочное и сердечное давление.
- Вдыхание оксида азота в течение до 24 часов для получения нескольких измерений его влияния на легочное и сердечное давление.
- Забор крови для лабораторных исследований.
У пациентов, у которых легочная гипертензия была вызвана повреждением кровеносного сосуда, мы также планируем следить за ответом на стандартную терапию. После начала стандартной терапии мы будем повторно исследовать те же параметры (за исключением исследований NO и нитрита натрия) у этих пациентов примерно через 4 месяца и ежегодно в течение 5 лет.
...
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Введение. Первичная легочная гипертензия, в настоящее время известная как идиопатическая легочная артериальная гипертензия (ИЛАГ), подгруппа легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), представляет собой редкое заболевание, характеризующееся тяжелой заболеваемостью и высокой смертностью. Не существует рутинных скрининговых тестов или подтвержденных маркеров активности заболевания при ИЛАГ или более широкой группе ЛАГ. Поэтому больные обычно обращаются на поздних стадиях заболевания. Патогенез ИЛАГ и других форм ЛАГ остается неясным. Предыдущие теории подчеркивали гипотезу «одного удара». Современное мышление сосредоточено на гипотезе «двух ударов»: 1) генетическая предрасположенность и 2) пусковой стимул, который инициирует повреждение легочных сосудов, что приводит к дисфункции эндотелиальных клеток (ЭК) и мобилизации эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК). Мутации потери функции в гене рецептора 2 костного морфогенетического белка (BMPR2) вовлечены в патогенез ИЛАГ. Дисфункция ЭК при ИЛАГ была связана со снижением как экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), так и продукции оксида азота (NO). Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) взаимодействуют с измененной поверхностью эндотелиальных клеток, что также может играть важную роль в патологическом процессе.
Цели: мы планируем определить подмножество дифференциально регулируемых биомаркеров при ИЛАГ и ЛАГ, что может привести к более ранней диагностике и лучшим методам измерения ответа на терапию. В частности, мы надеемся идентифицировать биомаркеры ИЛАГ и других форм ЛАГ, которые указывают на терапевтический ответ NO и могут быть полезны при титровании терапии NO. Мы также надеемся определить новые цели для разработки новых терапевтических стратегий.
Методы: Это исследование будет состоять из пилотного и первичного исследований. В пилотном исследовании примут участие до 30 пациентов и 30 человек из контрольной группы, чтобы получить завершенные исследования на 10 нормальных субъектах и 10 пациентах с ЛАГ. Целью пилотного исследования является определение наилучшего метода для идентификации, количественного определения и изоляции циркулирующих эндотелиальных клеток (CEC) и PBMC, а также идентификации и количественного определения EPC. Субъектам на пилотном этапе проводят катетеризацию правых отделов сердца для получения гемодинамики и крови из легочной артерии. Легочная артерия и периферическая кровь будут использоваться для количественного определения ЭПК и выделения ЦИК и РВМС. CEC и PBMC будут подробно изучены с использованием олигонуклеотидных микрочипов высокой плотности. Кроме того, плазма, полученная от пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев, будет применяться in vitro к различным клеточным популяциям, предположительно играющим центральную роль в патогенезе заболевания, включая, помимо прочего, ЭК, циркулирующие мононуклеарные клетки, сердечные миоциты и/или клетки гладкой мускулатуры сосудов. Фенотипические изменения, вызванные воздействием плазмы, будут оцениваться с помощью анализов in vitro.
В первичное исследование будут включены следующие группы субъектов: 1) пациенты с ИЛАГ и другими формами ЛАГ (легочная гипертензия, вызванная повреждением сосудов), которые в настоящее время не получают терапии, менее или равны 6 месяцам внутривенной терапии, или менее или менее соответствует одному году пероральной терапии, 2) пациенты с легочной гипертензией (ЛГ), обусловленной несосудистым процессом повреждения, и 3) нормальные лица. Следующие базовые исследования будут выполнены во всех группах: 1) неинвазивная оценка функции правого желудочка (ПЖ) с помощью эхокардиограммы и магнитно-резонансной томографии (МРТ), 2) определение переносимости физической нагрузки с помощью сердечно-легочного стресс-теста и шестиминутной ходьбы, 3) измерение гемодинамических параметров с помощью катетеризации правых отделов сердца и 4) характеристика фенотипа заболевания с помощью маркеров клеточной поверхности, олигонуклеотидных микрочипов и протеомики с использованием периферической и легочной артериальной крови. EPC будут количественно определены, а CEC и PBMC будут выделены и проанализированы с помощью проточной цитометрии на экспрессию маркеров клеточной поверхности, участвующих в коагуляции, адгезии и ангиогенезе, поскольку они являются важными процессами при ИЛАГ и ЛАГ. Кроме того, ЭК (идентифицированные с помощью положительного и отрицательного отбора и выделенные путем сортировки клеток) и РВМС будут подробно изучены с использованием олигонуклеотидных микрочипов высокой плотности для более полной характеристики их транскриптома.
Основное препятствие для широкого использования хронического вдыхаемого NO в домашних условиях связано с его системой доставки и продолжительностью эффектов. У пациентов с ЛАГ мы планируем изучить новую систему доставки NO (устройство доставки импульсов INO). Пациентам с ЛАГ вводят ингаляционный NO (20 и 40 частей на миллион), а затем помещают на ингаляционный NO с помощью устройства для импульсной доставки INO на 24 часа. Гемодинамику будут измерять последовательно с каждой дозой, и после завершения 24-часовой терапии легочная артерия и периферическая кровь будут взяты и повторно исследованы с помощью проточной цитометрии, микрочипов и протеомики.
Мы также планируем следить за ответом на стандартную терапию (по решению лечащего врача). После первоначальных исследований нулевого дня мы повторно изучим те же параметры (исключая исследования NO) у пациентов с ЛАГ примерно через 4 месяца и ежегодно в течение 5 лет после терапевтического вмешательства.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
- КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ:
Пилотный проект: в пилотном исследовании будут участвовать две группы лиц: 1) пациенты с ИЛАГ или вторичной формой, о которой известно, что они имеют схожую гистопатологию (ЛАГ), и 2) контрольные субъекты, соответствующие возрасту, полу и расе для каждого пациента.
Основное: В основное исследование будут включены три группы лиц: 1) пациенты с ИЛАГ или вторичной формой, о которой известно, что они имеют схожую гистопатологию (ЛАГ), 2) пациенты с ЛГ, приписываемой процессу несосудистого повреждения, и 3) возраст, пол и контрольные субъекты соответствующей расы для каждого пациента с ЛАГ. Субъектам должно быть не менее 18 лет, и они должны быть в состоянии предоставить информированное письменное согласие на участие в этом исследовании. Нет исключений по признаку расы или пола.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ:
Критерии включения в данное исследование следующие:
- Пациенты с диагнозом ИЛАГ
Пациенты с диагнозом вторичной легочной гипертензии, как известно, имеют гистопатологию, сходную с первичной формой или ЛАГ. Клинические состояния, вызывающие легочную гипертензию с гистопатологией, сходной с первичной формой, перечислены ниже.
я. Синдром Эйзенменгера
II. Коллагеновые сосудистые заболевания
III. Заболевания печени с портальной гипертензией
IV. Повреждения, вызванные токсинами (анорексигенные средства, рапсовое масло)
против ВИЧ-инфекции
ви. Серповидно-клеточная анемия
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ:
- Беременные женщины (все женщины детородного возраста должны будут сдать анализ мочи или крови на беременность)
- Возраст менее 18 лет
- Невозможность дать информированное письменное согласие на участие в исследовании
- Среднее PA меньше или равно 25 мм рт. ст. или PVR меньше 3 деревянных единиц.
- PCW выше 16 мм рт. ст., если только увеличение не обусловлено повышенным транспульмональным градиентом, превышающим или равным 10 мм рт. ст.
- Пациенты, получающие более 1 года пероральной терапии или более 6 месяцев внутривенной терапии.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С НЕСОСУДИСТОЙ ТРАВМАТИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ:
Критерии включения следующие:
Пациенты с диагнозом легочной гипертензии не имеют гистопатологии, сходной с первичной формой. Этиология приведена ниже.
- Врожденные или приобретенные клапанные пороки или пороки сердца
- Легочные паразитарные заболевания
- Артериальная гипоксемия с гиперкапнией
- ХОБЛ с гипоксемией и объемом форсированного выдоха/форсированной жизненной емкостью легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) более чем на 2 стандартных отклонения от нормы
- Интерстициальное заболевание легких со сниженной общей емкостью легких более чем на 2 стандартных отклонения от нормы и инфильтратами на рентгенограмме грудной клетки
- Легочная тромбоэмболическая болезнь, подтвержденная сканированием перфузии легких или легочной ангиограммой, или внутривенное злоупотребление наркотиками
- Легочная гипертензия вследствие врожденных аномалий легких, грудной клетки и диафрагмы
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ИНДУЦИРОВАННОЙ НЕСОСУДИСТЫМ ПОВРЕЖДЕНИЕМ:
- Беременные женщины (все женщины детородного возраста должны будут сдать анализ мочи или крови на беременность)
- Возраст менее 18 лет
- Невозможность дать информированное письменное согласие на участие в исследовании
- Среднее PA меньше или равно 25 мм рт. ст. или PVR меньше 3 деревянных единиц.
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ МРТ У ЛИЦ С ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ:
1) Имплантированный кардиостимулятор или дефибриллятор
2) зажимы для аневризмы центральной нервной системы
3) Кохлеарные импланты
4) Нервный стимулятор
5) Инородное тело глаза (например, металлическая стружка)
6) Инсулиновая помпа
7) Металлическая шрапнель или пули
8) Клаустрофобия.
Кроме того, следующие группы пациентов будут исключены из исследований, связанных с введением контрастных веществ для МРТ:
1) кормящие женщины
2) почечная недостаточность (Кр менее 20 мл/мин)
Клиренс креатинина (CrCl) рассчитывают по формуле Кокрофта, где возраст выражается в годах, кг — вес в килограммах, а Cr — креатинин сыворотки. Если в анамнезе пациента или направившего врача нет заболевания почек, дополнительное тестирование проводиться не будет. Если у пациента в анамнезе была почечная недостаточность, будет использоваться недавний Cr крови, если только врач, выполняющий тест, не считает, что Cr мог измениться с момента последнего теста. Если Cr мог измениться, будет взят образец крови на Cr или субъект будет исключен из приема гадолиния.
CrCl = (140-возраст) (вес в кг)/72 X сывороточный Cr (мг/дл) для мужчин
CrCl = (0,85) (140 возраст) (кг)/72 X сывороточный Cr (мг/дл) для женщин
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ СУБЪЕКТОВ УПРАВЛЕНИЯ:
- Любой здоровый мужчина или женщина соответствующего возраста, расы и пола для подбора пациента с ЛАГ.
- Отсутствие в анамнезе ВИЧ-инфекции
- ЭКГ и эхокардиограмма без признаков клинически значимого заболевания сердца
- Спирометрия без признаков клинически значимого заболевания легких
- Отсутствие в анамнезе причин легочной гипертензии, таких как заболевание коллагеновых сосудов, хроническое заболевание печени с повышением АЛТ или АСТ более чем в 2 раза от верхней границы нормы или циррозом печени, хроническое тромбоэмболическое заболевание, врожденные пороки сердца или легочное паренхиматозное заболевание с гипоксемией
- Отсутствие в анамнезе заболеваний, предположительно связанных с развитием эндотелиальной дисфункции, включая системную гипертензию или диабет, требующих лекарственной терапии, гиперхолестеринемию и ожирение.
- Отсутствие в анамнезе анемии, тромбоцитопении или коагулопатии
- Отсутствие в анамнезе почечной недостаточности
Нет медицинских состояний, требующих постоянного приема лекарств, за исключением:
а. Изжога, ГЭРБ
б. Аллергия на окружающую среду, постназальное затекание или неаллергический ринит
в. Астма без использования пероральных стероидов в анамнезе, еженедельных ингаляционных стероидов или госпитализации по поводу обострения астмы
д. Дерматологические состояния, не требующие применения пероральных стероидов или других иммунодепрессантов.
е. Вылеченное и стабильное заболевание щитовидной железы, депрессия или тревога.
- Не более 20 сигарет в год в течение предыдущих 2 лет и отказ от курения в течение 30 дней до скрининговой оценки до завершения исследования.
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ СУБЪЕКТОВ УПРАВЛЕНИЯ:
- Текущая беременность, кормление грудью или женщины, которые в настоящее время не используют приемлемые с медицинской точки зрения противозачаточные средства. (Все женщины детородного возраста должны будут сдать анализ мочи или крови на беременность)
Противопоказания к МРТ, включая лиц со следующими устройствами:
А) Имплантированный кардиостимулятор или дефибриллятор
Б) зажимы для аневризмы центральной нервной системы
в) кохлеарные импланты
D) Имплантированный нейронный стимулятор
E) Инородное тело глаза (например, металлическая стружка)
F) Инсулиновая помпа
G) Металлическая шрапнель или пуля
Н) клаустофобия
- Противопоказания к введению контрастного вещества для МРТ
- Невозможность дать информированное письменное согласие на участие в исследовании
- Хронические, медикаментозно рефрактерные предсердные тахаритмии
- Симптомы сердечной недостаточности.
- Среднее PA более 25 мм рт.ст. или PVR более 1,5 деревянных единиц, или PCWP более 15 мм рт.ст.
- История употребления рекреационных наркотиков, за исключением марихуаны. Не употреблять марихуану в течение 3 месяцев после скрининга протокола до завершения исследования.
- Внутривенное употребление наркотиков.
Добровольцы могут быть исключены, если, по мнению исследователей исследования, у них имеется заболевание, которое может неблагоприятно повлиять на исход исследования или безопасность добровольца.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Диагностика
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Пилот
|
Катетеризация сердца и сбор образцов
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Установите лучший метод для идентификации, количественного определения и выделения ЦИК и РВМС, а также для идентификации и количественного определения ЭПК.
Временное ограничение: один год
|
полногеномные профили экспрессии
|
один год
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Michael A Solomon, M.D., National Institutes of Health Clinical Center (CC)
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Chest. 1993 Jul;104(1):236-50. doi: 10.1378/chest.104.1.236. No abstract available.
- D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991 Sep 1;115(5):343-9. doi: 10.7326/0003-4819-115-5-343.
- International PPH Consortium; Lane KB, Machado RD, Pauciulo MW, Thomson JR, Phillips JA 3rd, Loyd JE, Nichols WC, Trembath RC. Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension. Nat Genet. 2000 Sep;26(1):81-4. doi: 10.1038/79226.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оцененный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 050041
- 05-CC-0041
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .