AEE788 y everolimus en el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme recurrente o recidivante

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Glioblastoma multiforme confirmado histológicamente, que cumple 1 de los siguientes criterios:

  • Fase I

    • En primera o segunda recurrencia o recaída
    • Al menos 1 lesión realzada medible o evaluable por gadolinio MRI (Gd-MRI) del cerebro en las últimas 3 semanas

  • Fase II, grupo 1

    • En la primera o segunda recurrencia o recaída por Gd-MRI del cerebro en las últimas 3 semanas
    • Requiere biopsia del tumor O resección quirúrgica para reducir el tumor o para confirmar la recurrencia

  • Fase II, grupo 2

    • En primera recurrencia o recaída
    • Al menos 1 lesión realzada bidimensionalmente medible (≥ 1,5 cm^2 usando el producto de los diámetros perpendiculares más grandes) por Gd-MRI del cerebro en las últimas 3 semanas
• Enfermedad multifocal permitida

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

Estado de rendimiento

• Karnofsky 70-100%

Esperanza de vida

• Al menos 12 semanas

hematopoyético

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm^3

Hepático

• Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN)
• AST y ALT ≤ 2,5 veces ULN
• Sin enfermedad hepática aguda o crónica.

Renal

• Calcio total (corregido) normal*
• Creatinina ≤ 1,5 veces ULN O
• Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
• Sin proteinuria por tira reactiva O
• Proteína urinaria total ≤ 500 mg Y aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por recolección de orina de 24 horas
• Sin enfermedad renal aguda o crónica NOTA: *Suplementos permitidos

Cardiovascular

• FEVI ≥ 45% por MUGA o ecocardiograma
• Sin bloqueo completo de rama izquierda
• No se requiere un marcapasos cardíaco
• Sin síndrome de QT largo congénito
• Sin taquiarritmias ventriculares o auriculares
• Sin bradicardia en reposo clínicamente significativa, definida como < 50 latidos por minuto
• QTc ≤ 480 ms por ECG
• Sin bloqueo de rama derecha y hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Sin hipertensión no controlada O antecedentes de hipertensión lábil
• Sin angina de pecho inestable O aparición de angina de pecho en los últimos 3 meses
• Sin insuficiencia cardiaca congestiva
• Sin infarto agudo de miocardio en los últimos 3 meses
• Sin antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo
• Ninguna otra función cardíaca alterada o enfermedad cardíaca clínicamente significativa

Gastrointestinal

• Sin diarrea no resuelta ≥ grado 2

• Ningún deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que alteraría significativamente la absorción de los medicamentos del estudio, incluidos cualquiera de los siguientes:

  • enfermedad ulcerosa
  • Náuseas incontrolables
  • vómitos
  • Síndrome de malabsorción

Otro

• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces
• Potasio normal*
• Magnesio normal*
• Fósforo normal*
• Colesterol ≤ 300 mg/dL (tratamiento permitido)
• Triglicéridos ≤ 2,5 veces ULN (tratamiento permitido)
• No se conoce la positividad del VIH
• Sin neuropatía periférica ≥ grado 2
• Sin diabetes no controlada
• Sin infección activa o no controlada
• Ninguna otra afección médica grave y/o no controlada que impida la participación o el cumplimiento del estudio

• Ninguna contraindicación para la resonancia magnética, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Marcapasos cardíaco
  • Implantes de metal ferromagnético distintos de los aprobados como seguros para su uso con escáneres de resonancia magnética (p. ej., algunos tipos de clips para aneurismas o metralla)
  • Claustrofobia
  • Obesidad que excede los límites del equipo de resonancia magnética
• Ninguna otra neoplasia maligna primaria clínicamente significativa que requiera intervención activa NOTA: *Suplementos permitidos

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

Terapia biológica

• Más de 2 semanas desde factores estimulantes de colonias hematopoyéticas anteriores (p. ej., filgrastim [G-CSF] o sargramostim [GM-CSF]), excepto epoetin alfa
• Más de 2 semanas desde la inmunoterapia previa y se recuperó
• Sin terapia biológica concurrente
• Sin factores de crecimiento hematopoyéticos profilácticos concurrentes (p. ej., G-CSF o GM-CSF) a menos que lo apruebe el patrocinador del estudio

Quimioterapia

• Más de 4 semanas desde la quimioterapia previa (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina) y se recuperó
• Polifeprosan 20 previo con implante de carmustina (oblea Gliadel®) permitido
• Ninguna otra quimioterapia concurrente

Terapia endocrina

• Debe estar en dosis estables o decrecientes de esteroides durante al menos 7 días antes de la línea de base Gd-MRI del cerebro y antes de comenzar el fármaco del estudio
• Sin tamoxifeno concurrente

Radioterapia

• Más de 4 semanas desde la radioterapia previa y recuperado
• Sin radioterapia concurrente

Cirugía

• Más de 1 semana desde la biopsia tumoral previa
• Más de 2 semanas desde la resección quirúrgica previa
• Más de 2 semanas desde una cirugía mayor anterior no relacionada con el SNC y se recuperó
• Sin resección previa de intestino delgado

Otro

• Al menos 2 semanas desde el anterior y sin fármacos anticonvulsivos inductores de enzimas concurrentes
• Más de 4 semanas desde que se recuperaron los medicamentos en investigación anteriores
• Sin terapia previa dirigida por el receptor del factor de crecimiento epidérmico o ErbB-2 (solo fase II)
• Sin factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) previo o terapia dirigida por el receptor de VEGF (solo fase II)
• Sin tratamiento previo dirigido por mTOR (solo fase II)
• Sin warfarina terapéutica concurrente

• Ningún tratamiento concurrente con cualquier medicamento que pueda prolongar el intervalo QT, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • quinidina
  • procainamida
  • disopiramida
  • amiodarona
  • Sotalol
  • bretilio
  • ibutilida
  • tioridazina
  • Mesoridazina
  • clorpromazina
  • amitriptilina
  • imipramina
  • desipramina
  • doxepina
  • Eritromicina
  • claritromicina
  • ketoconazol
  • halofantrina
  • Quinina
  • cloroquina
  • mefloquina
  • moxifloxacino
  • gatifloxacina
  • pimozida
  • risperidona
  • Ziprasidona
  • venlafaxina
  • maprotilina
  • Litio
  • pentamidina
  • droperidol
  • dolasetrón
• Sin digoxina o verapamilo concurrentes
• Sin tacrolimus concurrente
• Ningún otro agente en investigación concurrente