AEE788 e Everolimus no Tratamento de Pacientes com Glioblastoma Multiforme Recorrente ou Recidivante

CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA:

• Glioblastoma multiforme confirmado histologicamente, preenchendo 1 dos seguintes critérios:

  • Fase I

    • Na primeira ou segunda recorrência ou recaída
    • Pelo menos 1 lesão realçada mensurável ou avaliável por RM de gadolínio (Gd-MRI) do cérebro nas últimas 3 semanas

  • Fase II, grupo 1

    • Na primeira ou segunda recorrência ou recaída por Gd-MRI do cérebro nas últimas 3 semanas
    • Requer biópsia do tumor OU ressecção cirúrgica para citorredução do tumor ou para confirmação de recorrência

  • Fase II, grupo 2

    • Na primeira recorrência ou recaída
    • Pelo menos 1 lesão realçada bidimensionalmente mensurável (≥ 1,5 cm^2 usando o produto dos maiores diâmetros perpendiculares) por Gd-MRI do cérebro nas últimas 3 semanas
• Doença multifocal permitida

CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE:

status de desempenho

• Karnofsky 70-100%

Expectativa de vida

• Pelo menos 12 semanas

hematopoiético

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm^3
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm^3

hepático

• Bilirrubina ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN)
• AST e ALT ≤ 2,5 vezes LSN
• Sem doença hepática aguda ou crônica

Renal

• Cálcio total (corrigido) normal*
• Creatinina ≤ 1,5 vezes LSN OU
• Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
• Sem proteinúria pela vareta OU
• Proteína urinária total ≤ 500 mg E depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por coleta de urina de 24 horas
• Sem doença renal aguda ou crônica NOTA: *Suplementos permitidos

Cardiovascular

• FEVE ≥ 45% por MUGA ou ecocardiograma
• Sem bloqueio completo do ramo esquerdo
• Não há necessidade de marca-passo cardíaco
• Sem síndrome do QT longo congênito
• Sem taquiarritmias ventriculares ou atriais
• Sem bradicardia em repouso clinicamente significativa, definida como < 50 batimentos por minuto
• QTc ≤ 480 ms por ECG
• Sem bloqueio de ramo direito e hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Sem hipertensão não controlada OU história de hipertensão lábil
• Sem angina pectoris instável OU ocorrência de angina pectoris nos últimos 3 meses
• Sem insuficiência cardíaca congestiva
• Nenhum infarto agudo do miocárdio nos últimos 3 meses
• Sem história de má adesão a um regime anti-hipertensivo
• Nenhuma outra função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa

Gastrointestinal

• Sem diarreia não resolvida ≥ grau 2

• Nenhum comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que alterasse significativamente a absorção dos medicamentos do estudo, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • doença ulcerativa
  • Náusea descontrolada
  • Vômito
  • Síndrome de má absorção

Outro

• Não está grávida ou amamentando
• teste de gravidez negativo
• Pacientes férteis devem usar métodos contraceptivos de barreira eficazes
• Potássio normal*
• Magnésio normal*
• Fósforo normal*
• Colesterol ≤ 300 mg/dL (tratamento permitido)
• Triglicerídeos ≤ 2,5 vezes LSN (tratamento permitido)
• Sem positividade para HIV conhecida
• Sem neuropatia periférica ≥ grau 2
• Sem diabetes descontrolado
• Nenhuma infecção ativa ou descontrolada
• Nenhuma outra condição médica grave e/ou não controlada que impeça a participação ou adesão ao estudo

• Nenhuma contra-indicação para ressonância magnética, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Marcapasso cardíaco
  • Implantes de metal ferromagnético diferentes daqueles aprovados como seguros para uso com scanners de ressonância magnética (por exemplo, alguns tipos de clipes de aneurisma ou estilhaços)
  • Claustrofobia
  • Obesidade excedendo os limites do equipamento de ressonância magnética
• Nenhuma outra malignidade primária clinicamente significativa requerendo intervenção ativa OBSERVAÇÃO: *Suplementos permitidos

TERAPIA CONCORRENTE ANTERIOR:

terapia biológica

• Mais de 2 semanas desde fatores estimuladores de colônias hematopoiéticas anteriores (por exemplo, filgrastim [G-CSF] ou sargramostim [GM-CSF]), exceto epoetina alfa
• Mais de 2 semanas desde a imunoterapia anterior e recuperado
• Sem terapia biológica concomitante
• Nenhum fator de crescimento hematopoiético profilático concomitante (por exemplo, G-CSF ou GM-CSF), a menos que aprovado pelo patrocinador do estudo

Quimioterapia

• Mais de 4 semanas desde a quimioterapia anterior (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina) e recuperado
• Polifeprosan 20 prévio com implante de carmustina (Gliadel® wafer) permitido
• Nenhuma outra quimioterapia concomitante

Terapia endócrina

• Deve estar em doses estáveis ​​ou crescentes de esteróides por pelo menos 7 dias antes da linha de base Gd-MRI do cérebro e antes de iniciar o medicamento do estudo
• Sem tamoxifeno concomitante

Radioterapia

• Mais de 4 semanas desde a radioterapia anterior e recuperado
• Sem radioterapia concomitante

Cirurgia

• Mais de 1 semana desde a biópsia anterior do tumor
• Mais de 2 semanas desde a ressecção cirúrgica anterior
• Mais de 2 semanas desde cirurgia importante não relacionada ao SNC anterior e recuperou-se
• Sem ressecção prévia do intestino delgado

Outro

• Pelo menos 2 semanas desde antes e sem medicamentos anticonvulsivantes indutores de enzimas concomitantes
• Mais de 4 semanas desde drogas experimentais anteriores e recuperado
• Nenhuma terapia anterior direcionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico ou ErbB-2 (somente fase II)
• Nenhum fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) anterior ou terapia direcionada ao receptor de VEGF (somente fase II)
• Nenhuma terapia anterior dirigida por mTOR (somente fase II)
• Sem varfarina terapêutica concomitante

• Nenhum tratamento concomitante com qualquer medicamento que possa prolongar o intervalo QT, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • quinidina
  • Procainamida
  • Disopiramida
  • Amiodarona
  • sotalol
  • bretílio
  • Ibutilida
  • tioridazina
  • Mesoridazina
  • Clorpromazina
  • Amitriptilina
  • Imipramina
  • Desipramina
  • Doxepina
  • Eritromicina
  • claritromicina
  • Cetoconazol
  • halofantrina
  • Quinina
  • cloroquina
  • Mefloquina
  • Moxifloxacina
  • Gatifloxacina
  • Pimozida
  • Risperidona
  • Ziprasidona
  • venlafaxina
  • maprotilina
  • Lítio
  • Pentamidina
  • Droperidol
  • Dolasetron
• Sem digoxina ou verapamil concomitante
• Sem tacrolimo concomitante
• Nenhum outro agente experimental concomitante