Un estudio de una nueva combinación y programa de medicamentos de quimioterapia para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello

Aproximadamente 28.900 pacientes serán diagnosticados con cánceres de células escamosas de la cavidad oral y faringe en el año 2002. De estos, aproximadamente 7400 pacientes presentarán metástasis o desarrollarán una enfermedad recurrente, que no es susceptible de cirugía o radioterapia. La quimioterapia paliativa es, por lo tanto, la única opción de tratamiento. Actualmente, las combinaciones de cisplatino y 5-fluorouracilo se utilizan como estrategias de tratamiento de primera línea, con una mediana de tiempo hasta la progresión de 2,5 a 3 meses y una mediana de tasas de supervivencia de 5 a 7 meses. El tiempo para lograr la máxima respuesta con la terapia combinada es en promedio de 4 meses.

Los taxanos, con su mecanismo único de estabilización de microtúbulos, han demostrado tasas de respuesta similares a los regímenes combinados estándar de primera línea. Varios estudios de fase II han evaluado la eficacia del docetaxel como agente único en pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Las tasas de respuesta acumuladas fueron de aproximadamente el 30 %, y se observaron tasas de respuesta más altas en pacientes que no recibieron quimioterapia previa. El docetaxel también se ha utilizado en combinación con cisplatino y cisplatino y 5-fluorouracilo. Aunque las tasas de respuesta con tales regímenes combinados fueron superiores al uso de docetaxel como agente único, las toxicidades de grado 3 y 4 también fueron más prevalentes.

La capecitabina (Xeloda®), un carbamato de fluoropirimidina, es un profármaco oral que se convierte en tejidos tumorales en 5-fluorouracilo a través de la activación multienzimática. La capecitabina (Xeloda®) tiene actividad documentada en los cánceres de mama y colorrectal y se administra ampliamente. Debido a que el 5-fluorouracilo tiene eficacia en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello, es razonable considerar que dichos tumores responderán a la capecitabina. Hasta la fecha, no hay ensayos publicados que utilicen capecitabina (Xeloda®) en el tratamiento de pacientes con cáncer metastásico de cabeza y cuello. Sin embargo, se están realizando ensayos clínicos en los EE. UU. y Europa con resultados prometedores.

En modelos preclínicos, se ha documentado una interacción sinérgica entre capecitabina y docetaxel. Una posible explicación de la sinergia es que docetaxel aumenta los niveles tumorales de timidina fosforilasa, la enzima esencial para la activación de capecitabina y 5'-dFUrd a 5-fluorouracilo. Clínicamente, O'Shaughnessy, et al. informó recientemente una mejoría en la supervivencia con la terapia de combinación de docetaxel/capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico, que previamente habían fracasado con la quimioterapia que contenía antraciclinas. En este estudio de fase III, los pacientes se estratificaron según la exposición previa a paclitaxel y luego se aleatorizaron para recibir capecitabina (Xeloda®) (1250 mg/m2 dos veces al día, días 1 a 14) más docetaxel (75 mg/m2 el día 1, repetido cada 21 días). días) versus docetaxel solo. Las toxicidades de grado 3 y 4 fueron más comunes en el brazo de combinación de docetaxel/capecitabina. Capecitabina (Xeloda®) y docetaxel se interrumpieron y las dosis se redujeron en un 25 % en pacientes que experimentaron una segunda aparición de una toxicidad de grado 2 dada, o cualquier toxicidad de grado 3, lo que sugiere que las dosis iniciales quizás fueron demasiado altas.

El papel de la quimioterapia en el cáncer de cabeza y cuello metastásico se limita a la paliación de los síntomas de la enfermedad. Las combinaciones de platino y 5-fluorouracilo siguen siendo estrategias estándar de tratamiento de primera línea. Se ha demostrado que los taxanos tienen una eficacia similar a los regímenes de primera línea y, a menudo, se usan como tratamiento de rescate para pacientes con enfermedad metastásica. Dado que docetaxel tiene una eficacia clínica documentada en el cáncer de cabeza y cuello y que existen datos preclínicos que sugieren sinergia con docetaxel y capecitabina, es razonable considerar el uso de estos agentes en combinación para tratar a pacientes con cáncer de cabeza y cuello. Además, la capecitabina y el docetaxel tienen mecanismos de acción distintos y no se superponen las toxicidades clave. Un reciente estudio de fase I/II realizado por Tonkin, et al. en pacientes con cáncer de mama metastásico demostró actividad y menos toxicidad cuando docetaxel 30 mg/m2/semana (día 1 y 8 cada 21 días) se combinó con capecitabina 1800 mg/m2/día (14 de 21 días). En otro estudio de fase I de Nadella, et al. docetaxel semanal (36 mg/m2) se combinó con 14 días de capecitabina (hasta 1500 mg/m2/día) durante un curso de 28 días. Se observaron respuestas antitumorales en pacientes con cáncer de mama, colon y vejiga. Por lo tanto, proponemos este estudio en el que los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente previamente tratado recibirán tratamiento con docetaxel y capecitabina.

Para reducir el potencial de toxicidad, utilizaremos una modificación del régimen de Nadella. El docetaxel se administrará semanalmente a una dosis de 30 mg/m2 durante 3 de cada 4 semanas y la capecitabina se administrará a una dosis fija de 2000 mg por día (1000 mg p.o. b.i.d.) durante dos semanas de cada 4 semanas. La justificación para usar una dosis fija de capecitabina versus una dosis calculada se basa en datos farmacocinéticos que no muestran cambios en el aclaramiento de capecitabina con cambios en el BSA. Planeamos usar una dosis fija de 2000 mg qd (1000 mg q am y 1000 mg q pm). La dosificación fija de capecitabina es conveniente y factible, como se muestra en un estudio anterior de la Universidad de Michigan en pacientes con cáncer de mama. En otro estudio Schott, et al. probó informalmente la combinación de docetaxel semanal 36 mg/m2 y 1500 mg dos veces al día (3000 mg/día) x 14 días de capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico, y descubrió que no tenía efectos secundarios inesperados o adversos. Además, para aprovechar el curso temporal de la regulación positiva de TP en los modelos preclínicos, la dosis de capecitabina se administrará los días 5 a 18. En un esquema de dosificación plana, el régimen de Nadella habría administrado una dosis promedio de 2125 mg una vez al día durante 14 días, suponiendo un BSA promedio de 1,7 m2. Planeamos redondear esta dosis a la baja a 2000 mg por día x 14 días; por lo tanto, nuestro régimen utilizará una dosis ligeramente más baja de capecitabina. Creemos que nuestra dosis ligeramente reducida propuesta (más cercana a la dosificación de fase I de Nadella frente a Tonkin) de capecitabina está justificada por las siguientes razones:

1. El estudio de Nadella se realizó en un grupo de pacientes con tumores malignos sólidos que eran refractarios a la terapia convencional o para quienes no existía una terapia eficaz. El estado funcional (PS) ECOG fue 1 o 2 en 5/17 (30 %) pacientes, 10/17 pacientes habían recibido 2 o más líneas de quimioterapia previa y 7/17 pacientes habían recibido radioterapia previa. Según los datos del tratamiento previo de pacientes con cáncer de cabeza y cuello en la Universidad de Michigan, se espera que la población de pacientes que se inscribirá en este ensayo sea 60 % PS 0 y 40 % PS 1, y algunos habrán recibido quimioterapia previa y/o o radioterapia. Al igual que la población de pacientes de Nadella, la mayoría de nuestros pacientes han recibido tratamiento previo y tienen peor salud.
2. Las interrupciones y modificaciones de la dosis están integradas en el protocolo para que se puedan realizar los cambios apropiados en el tratamiento en pacientes con toxicidad de Grado I o II, antes de que la toxicidad se convierta en Grado III o mayor. Dado que el docetaxel se administra semanalmente y la capecitabina se administra diariamente, si los pacientes experimentan toxicidad dentro de un ciclo, la dosis puede suspenderse o modificarse.