Actividad bactericida temprana de linezolid, gatifloxacina, levofloxacina, isoniazida (INH) y moxifloxacina en adultos VIH negativos con episodios iniciales de tuberculosis pulmonar con frotis de esputo positivo

La tuberculosis multirresistente ahora afecta a todas las regiones del mundo y es una preocupación importante para los programas nacionales de control de la tuberculosis (TB). El desarrollo y prueba de nuevos medicamentos y nuevas clases de medicamentos y agentes inmunoterapéuticos son elementos vitales en la respuesta global a este desafío. Las fluoroquinolonas y las oxazolidinonas representan dos clases prometedoras de fármacos que muestran actividad contra Mycobacterium tuberculosis (MTB). Este estudio es un ensayo clínico de fase I aleatorizado, abierto y de múltiples dosis para evaluar la actividad bactericida temprana (ABE) de gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y linezolid en comparación con un grupo de control de isoniazida (INH) en pacientes con frotis de esputo recién diagnosticado. -Tuberculosis pulmonar (TB) positiva. Los objetivos secundarios del estudio son: comparar los resultados de la eliminación del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de MTB en el esputo con los resultados de un estudio EBA estándar [cambio en los recuentos viables en el esputo [unidades formadoras de colonias (UFC)]; comparar la tasa de eliminación de las proteínas de citoquinas del esputo con los resultados de un ensayo estándar de CFU con EBA; determinar la farmacocinética (FC) de los fármacos del estudio en pacientes con tuberculosis pulmonar con baciloscopía positiva; y demostrar que la falta de actividad de EBA no se debe a bajas concentraciones de fármaco en suero. Setenta adultos negativos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), de 18 a 65 años de edad, con diagnóstico reciente de TB pulmonar, serán inscritos e ingresados ​​en el Centro de Pesquisa (Sala de Investigación Clínica) del Hospital Universitario Cassiano Antonio de Moraes de la Universidade Federal do Espírito Santo en Vitória. Los sujetos se aleatorizarán para recibir gatifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina o INH (control), y después de inscribir estos brazos, se aleatorizarán para recibir linezolid (600 mg una vez al día) o linezolid (600 mg dos veces al día) o INH (control). Durante la estadía del paciente hospitalizado, los medicamentos del estudio se administrarán durante 7 días después de un período de 2 días sin medicamentos cuando se medirán los recuentos de bacilos en el esputo de referencia. La duración de 7 días de la fase del fármaco del estudio permitirá la medición de la actividad bactericida del esputo durante los 2 primeros días de la administración del fármaco del estudio y entre los días 2 y 7 de la administración del fármaco del estudio para obtener información adicional sobre la posible actividad esterilizante de los fármacos. La naturaleza extendida de estos estudios EBA permitirá evaluar esta posibilidad en los fármacos del estudio que se perdería si se realizara un estudio EBA más breve. Se recolectarán muestras de esputo durante 2 días antes del inicio del fármaco del estudio para establecer un resultado de cultivo cuantitativo de referencia y luego se recolectarán muestras diariamente a partir de entonces. Las muestras de esputo se procesarán para evaluar los cambios en el ARNm/proteínas micobacterianas y las proteínas de citoquinas. Los estudios farmacocinéticos se realizarán después de 5 días de la administración del fármaco del estudio (Día 5). Se seguirán las evaluaciones de seguridad que incluyen examen clínico, hemogramas completos y bilirrubina total en suero, aspartato aminotransferasa (AST), creatinina y análisis de orina para controlar la toxicidad del fármaco. Las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos se realizarán en un aislado de esputo inicial y se repetirán después de completar los 7 días de los medicamentos del estudio, y en aislados de pacientes con cultivos de esputo positivos en la visita del estudio del día 42 para evaluar el desarrollo de resistencia adquirida a los medicamentos. Los aislados se analizarán frente a INH, rifampicina, pirazinamida, etambutol y el fármaco de estudio asignado al sujeto. Los pacientes que presenten resistencia al fármaco del estudio asignado al inicio del estudio no serán analizables. Después del tratamiento inicial, todos los sujetos recibirán 6 meses de tratamiento antituberculoso estándar fuera del hospital.