Evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de TBAJ-876 en adultos sanos

Criterios de inclusión:

Todos los voluntarios deben cumplir con los siguientes criterios para ser considerados para participar en el estudio:

1. Entiende los procedimientos del estudio y proporciona voluntariamente un consentimiento informado por escrito antes del inicio de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Es un adulto sano, hombre o mujer, de 19 a 50 años de edad (inclusive) en el momento de la selección.
3. Tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥18,5 y ≤32,0 (kg/m2) y un peso corporal no inferior a 50,0 kg.
4. Es médicamente saludable sin resultados de detección clínicamente significativos (p. ej., perfiles de laboratorio normales o hasta Grado 1 según las tablas de toxicidad de DMID), según lo considere el investigador. Nota: Los resultados de laboratorio dentro del rango normal del centro de pruebas no se considerarán AE cuando se hagan referencia a la escala de calificación/evaluación de DMID. Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
5. No ha usado productos que contengan tabaco o nicotina (incluidos los productos para dejar de fumar), durante un mínimo de 6 meses antes de la dosificación.

6. Si es mujer en edad fértil, se ha sometido a uno de los siguientes procedimientos de esterilización al menos 6 meses antes de la dosificación:

   • esterilización histeroscópica;
   • Ligadura de trompas bilateral o salpingectomía bilateral;
   • Histerectomía; o
   • ooforectomía bilateral;
   • O es posmenopáusica con amenorrea durante al menos 1 año antes de la primera dosis con niveles séricos de FSH consistentes con el estado posmenopáusico (es decir, más de 40 mIU/mL) en la selección.

7. Si es una mujer en edad fértil, debe estar usando métodos anticonceptivos efectivos, como se define a continuación y está dispuesta a continuar practicando métodos anticonceptivos y no planea concebir durante todo el tratamiento y durante 12 semanas (participantes masculinos) o 6 semanas (participantes femeninos) después del última dosis del medicamento de prueba. Los siguientes son métodos anticonceptivos permitidos para este estudio:

   • Método de doble barrera (p. ej., diafragma con espermicida; condones con espermicida);
   • dispositivo intrauterino (DIU);
   • Abstinencia (y debe aceptar usar un método de doble barrera si se vuelve sexualmente activo durante el estudio);
   • Pareja vasectomizada (al menos 6 meses antes de la dosificación);
   • Esterilización permanente no quirúrgica (p. ej., procedimiento Essure®) al menos 3 meses antes de la dosificación;
   • Anticonceptivos hormonales implantados o intrauterinos en uso durante al menos 6 meses consecutivos antes de la dosificación del estudio; y/o

8. Si es un varón no vasectomizado (o varón vasectomizado menos de 120 días antes del inicio del estudio), debe aceptar lo siguiente durante la participación en el estudio y durante los 90 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio:

   • Usar un condón con espermicida durante la actividad sexual o mantener la abstinencia sexual; y
   • No donar esperma durante este tiempo. En caso de que la pareja sexual sea estéril quirúrgicamente o posmenopáusica, no es necesario el uso de preservativo con espermicida. Ninguna de las restricciones de control de la natalidad enumeradas anteriormente es necesaria para los hombres vasectomizados cuyo procedimiento se realizó más de 120 días antes del inicio del estudio.
9. Está dispuesto a responder el cuestionario de criterios de inclusión y exclusión en el check-in.
10. Es capaz de cumplir con el protocolo y las evaluaciones en él, incluidas todas las restricciones.
11. Está dispuesto y es capaz de permanecer en la unidad de estudio durante todo el período de internamiento asignado y regresar para las visitas ambulatorias.
12. Si se le asigna para recibir el fármaco del estudio en condiciones de alimentación, está dispuesto y es capaz de consumir todo el desayuno alto en calorías y grasas en el período de tiempo requerido.

Criterio de exclusión:

Los voluntarios serán excluidos de la participación en el estudio por cualquiera de los siguientes:

1. Antecedentes o presencia de enfermedades cardiovasculares (soplo cardíaco), pulmonares, hepáticas, renales, hematológicas, gastrointestinales, endocrinas, inmunológicas, dermatológicas, neurológicas, psiquiátricas clínicamente significativas o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad de el tema o la validez de los resultados del estudio.
2. Cualquier presencia de toxicidad musculoesquelética (sensibilidad severa con marcado deterioro de la actividad o necrosis franca).
3. Cirugía en los últimos 90 días antes de la dosificación según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
4. Antecedentes o presencia de alcoholismo o abuso de drogas en los últimos 2 años según lo determine el investigador como clínicamente relevante.
5. Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la dosificación.
6. Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
7. Resultado positivo en una prueba de detección de drogas/alcohol en la orina en la selección o el registro.
8. Resultado positivo de cotinina en orina en la selección.

9. Tiene las siguientes anomalías de laboratorio en la selección:

   1. ALT o AST Grado 2 o superior (> 2,0 veces ULN)
   2. Creatinina Grado 2 o superior (>1,6 veces el LSN)
   3. Lipasa pancreática Grado 2 o superior (>1,6 veces ULN)
   4. Amilasa Grado 2 o mayor (>1.6 veces ULN)
   5. Bilirrubina total Grado 2 o mayor
   6. CPK (> 1,25 veces ULN) Si se cumplen los criterios de laboratorio de exclusión, los valores pueden confirmarse mediante una evaluación repetida.
10. Tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B, el anticuerpo de la hepatitis C o el VIH en la selección.
11. La presión arterial (PA) sentado es inferior a 90/40 mmHg o superior a 140/90 mmHg en la selección, el Día -1 (check-in) o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar. Los valores fuera de rango no se considerarán EA si la evaluación repetida está dentro del rango.
12. La frecuencia cardíaca sentado es inferior a 40 latidos por minuto (lpm) o superior a 99 lpm en la selección, el Día -1 (registro) o antes de la dosis. Los signos vitales fuera de rango pueden repetirse una vez para confirmar. Los valores fuera de rango no se considerarán EA si la evaluación repetida está dentro del rango.

13. Cualquier anormalidad de ECG clínicamente significativa en la selección (según lo determine la decisión del Investigador y el Monitor Médico del Patrocinador).

    NOTA: Lo siguiente puede considerarse no significativo clínicamente sin consultar el Monitor Médico del Patrocinador:

    • Bloqueo A-V leve de primer grado (intervalo P-R <0,23 s)
    • Desviación del eje derecho o izquierdo
    • Bloqueo incompleto de rama derecha
    • Bloqueo fascicular anterior izquierdo aislado (hemibloqueo anterior izquierdo) en sujetos atléticos más jóvenes
14. Intervalo QTcF >450 mseg para hombres o >470 mseg para mujeres en la selección, Día -1 o Día 1 (antes de la dosis), o antecedentes de síndrome de QT prolongado. Para los ECG por triplicado tomados en la selección y el Día -1, se utilizará el intervalo QTcF promedio de los 3 registros de ECG para determinar la calificación.
15. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita sin un diagnóstico previo de una afección que podría ser la causa de la muerte súbita (como enfermedad arterial coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva o cáncer terminal).
16. Uso de cualquier medicamento recetado dentro de los 14 días anteriores a la dosificación.
17. Uso de cualquier medicamento de venta libre (OTC), incluidos productos a base de hierbas y vitaminas, dentro de los 7 días anteriores a la dosificación, excepto paracetamol. Se permiten hasta 3 gramos por día de paracetamol solo en uso ocasional ya discreción del investigador antes de la dosificación.
18. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores significativos de las enzimas del citocromo P450 (CYP) y/o inhibidores o sustratos significativos de la glicoproteína P (P-gp) y/o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
19. Uso de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inductora de las enzimas CYP y/o Pgp, incluida la hierba de San Juan, dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Donación de sangre o pérdida significativa de sangre dentro de los 56 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita de finalización del estudio.
21. Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio hasta la visita de finalización del estudio.
22. Ha seguido una dieta significativamente anormal durante las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
23. No está dispuesto a quitarse las uñas artificiales (p. acrílico, gel) o esmalte de uñas y no utilizar dichos productos durante la duración del estudio.
24. Antecedentes o presencia de una respuesta alérgica o adversa a las tiras para el aliento de Listerine o al aspartamo.
25. Si se asigna a la cohorte en ayunas/alimentada, es intolerante a la lactosa.