Creación de evidencia para el avance de un nuevo tratamiento para la tuberculosis resistente a la rifampicina (TB-RR) Comparación de un curso corto de tratamiento (que contiene bedaquilina, delamanida y linezolida) con el estándar de atención actual de Sudáfrica

En 2016, la Organización Mundial de la Salud (OMS) emitió pautas para el uso de un régimen de tratamiento más corto (STR) para pacientes elegibles con RR y tuberculosis multirresistente (MDR-TB) que fue adoptado por el Programa Nacional de Tuberculosis de Sudáfrica (SANTP). ) en 2017. Luego, la OMS publicó pautas en septiembre de 2018 que reagrupan los medicamentos para el tratamiento de la TB-RR/MDR en tres categorías y los clasifican según la evidencia más reciente sobre el equilibrio entre la eficacia y la seguridad. BDQ, LNZ y las fluoroquinolonas se trasladaron a la Categoría A y deben incluirse en todos los regímenes como medicamentos básicos. CFZ y terizidona como medicamentos de Categoría B, deben agregarse a todos los regímenes.

El actual régimen de tratamiento breve sin inyectables para la TB-RR en Sudáfrica se basa en estas recomendaciones de la OMS. Este estándar de atención sudafricano, denominado estrategia de control, se administra durante 40 a 48 semanas y consta de BDQ, LNZ, isoniazida (dosis alta), LVX, etambutol, pirazinamida y CFZ. Si un paciente tiene resistencia a las fluoroquinolonas y/o al inyectable, el paciente comienza con un régimen reforzado que puede incluir BDQ, LNZ y DLM con otros agentes agregados según la exposición previa y cualquier otra prueba de resistencia disponible.

Además del régimen más corto de TB-RR recomendado por la OMS, existen otros regímenes más cortos que se están evaluando actualmente en ensayos clínicos. Muchos de estos regímenes emplean medicamentos nuevos o modificados, como BDQ, DLM y LNZ, cada uno de los cuales ha demostrado ser eficaz en ensayos clínicos. Algunos de los regímenes renuncian al uso de un inyectable de segunda línea, que se asocia con una alta tasa de eventos adversos y es programáticamente difícil de administrar. Aunque estos regímenes se encuentran actualmente en pruebas en ensayos clínicos, el uso programático de estos regímenes en condiciones de investigación pragmática y operativa también puede proporcionar datos importantes a la comunidad global de TB sobre su efectividad y seguridad, al mismo tiempo que proporciona más información sobre la implementación programática y la ampliación del acceso. a sus beneficios potenciales.

Por esta razón, BEAT Tuberculosis pretende ser lo más pragmático posible, con criterios de elegibilidad amplios que incluyan a casi todos los participantes diagnosticados con TB-RR. Se alinea con el objetivo de SANTP de investigar un régimen de tratamiento efectivo para la TB-RR, mientras se adhiere estrictamente a los altos estándares de conducta ética en la investigación clínica. El objetivo principal del ensayo es evaluar la eficacia y seguridad de la estrategia de estudio, específicamente para demostrar que la intervención o estrategia de estudio no tiene una eficacia inferior a la estrategia de control.

El principio detrás de la estrategia del estudio es "golpear temprano y duro" con los agentes con mayor probabilidad de ser efectivos; es común que al momento del diagnóstico de TB-RR, se desconozca la resistencia a las fluoroquinolonas. Por lo tanto, la estrategia de estudio contiene tres agentes novedosos como fármacos principales: BDQ, LNZ y DLM frente a los cuales no se espera resistencia a Mtb en la comunidad. Además, hay otros dos medicamentos de apoyo: LVX y CFZ. El tratamiento se cambiará al recibir los resultados del ensayo de sonda de línea (LPA) de segunda línea. La estrategia del estudio ha sido diseñada para cubrir todas las eventualidades posibles, desde la TB monorresistente a la rifampicina hasta la TB extremadamente resistente a los medicamentos (XDR-TB) con un régimen totalmente oral. La estrategia de estudio se administra durante 24 semanas, pero si la conversión del cultivo no se ha producido en la semana 16, la duración total del tratamiento puede extenderse a 36 semanas.

Participan niños a partir de 6 años y adultos diagnosticados de TB-RR con o sin resistencia a isoniazida (INH) y/o fluoroquinolonas. Se inscribirá un total de 400 participantes en el ensayo clínico. Los participantes serán aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir la Estrategia de estudio o la Estrategia de control, con una estratificación por sitio clínico y estado de VIH. Todos los participantes serán seguidos durante 76 semanas desde la aleatorización.

Todos los pacientes en Sudáfrica que son diagnosticados con RR-TB son manejados por SANTP. Por lo tanto, todas las pruebas del estudio serán realizadas por los Servicios Nacionales de Laboratorio de Salud, incluida la micobacteriología, el análisis de sangre y las pruebas de seguridad y las pruebas de punto de contacto. Estas pruebas se realizarán de acuerdo con el calendario de eventos del programa nacional.

El ensayo será de etiqueta abierta, ya que el cegamiento no es factible. No es posible formular placebos con múltiples fármacos y duraciones de tratamiento. Sin embargo, el ensayo se tratará como si fuera un ensayo ciego en todos los sentidos, salvo que el médico y el participante tengan conocimiento de la asignación del tratamiento. Las personas que evalúen radiografías, cultivos, ECG y otra información de los participantes no conocerán la asignación del tratamiento.

BEAT Tuberculosis se llevará a cabo en Port Elizabeth en el Cabo Oriental y en Durban, KwaZulu Natal, donde existe una alta carga de TB resistente a los medicamentos (DR TB). Los sitios de ensayos clínicos son sitios establecidos de inicio y tratamiento de DR-TB y han sido aprobados por el programa de TB nacional, provincial y distrital con la capacidad de seguimiento a largo plazo para la evaluación de seguridad. Este ensayo fortalecerá la capacidad de investigación de la TB resistente a los medicamentos en un área poco investigada como el Cabo Oriental.

A todos los participantes se les ofrecerá una prueba de VIH, como es estándar en Sudáfrica, y deben estar dispuestos a recibir tratamiento antirretroviral, en caso de que den positivo. Siempre que sea posible, los participantes que estén coinfectados con el VIH serán atendidos en una clínica de tratamiento conjunto para garantizar una estrecha coordinación del manejo de las dos afecciones y garantizar que se puedan tomar las decisiones adecuadas con respecto al manejo de las interacciones farmacológicas y los efectos secundarios. .

Además, hay un aspecto farmacocinético/farmacodinámico (PK-PD) en el ensayo. Hay datos limitados que describen la asociación de las concentraciones de fármacos con la eficacia y las toxicidades relacionadas con el tratamiento de muchos de los fármacos antituberculosos utilizados en el tratamiento de la TB-RR. Comprender estas relaciones PK-PD puede resultar en la optimización de la dosis para mejorar los resultados en las poblaciones de pacientes relevantes. BEAT Tuberculosis es una oportunidad única para explorar estas relaciones.