Cáncer epitelial de ovario recidivante resistente al platino (TopoTxt)

Cada año, más de 28 000 mujeres son diagnosticadas con cáncer epitelial de ovario (COE). Más del 70% de estas mujeres presentarán enfermedad avanzada (etapa III, IV). El tratamiento actual para el EOC avanzado recién diagnosticado implica cirugía citorreductora seguida de quimioterapia. La quimioterapia estándar en el entorno primario es una combinación de un taxano; ya sea paclitaxel o docetaxel y un agente de platino; ya sea cisplatino o carboplatino. Aunque se observan altas respuestas iniciales con estas terapias primarias, la mayoría recurre. La quimioterapia de rescate se convierte así en el pilar del tratamiento para muchos pacientes con esta enfermedad. Los objetivos de la terapia de rescate son maximizar la respuesta tumoral mientras se mantiene la calidad de vida con una toxicidad mínima. Como consecuencia, hay una serie de agentes que se han estudiado en esta situación recurrente con actividad antitumoral significativa. Dos de estos nuevos agentes, topotecan y docetaxel, son la base de este estudio de fase I, II.

Los pacientes se pueden agrupar en categorías de pronóstico según sus respuestas a la terapia primaria. Aquellos con enfermedad persistente o recurrencia dentro de los 6 meses de tratamiento se consideran resistentes al platino y aquellos que logran un intervalo libre de progresión de más de 6 meses se consideran sensibles al platino. Esta distinción es importante porque aquellos que son sensibles al platino tienen una supervivencia general mejorada y tasas de respuesta más altas a la quimioterapia de rescate. La magnitud de esta respuesta aumenta con un intervalo libre de progresión creciente. Se ha establecido la respuesta de estos pacientes a la reintroducción de platino o paclitaxel. Thigpen et. Alabama. mostró una tasa de respuesta general (ORR) del 44 % a la infusión de paclitaxel durante 24 horas en 16 pacientes con un intervalo libre de platino mayor o igual a 6 meses. Kavanagh et. Alabama. demostró una tasa de respuesta parcial (PR) del 21 % a la reintroducción de carboplatino después del tratamiento con taxanos en 26 pacientes con un intraval de 12 meses sin platino después de un cáncer de ovario refractario al platino.

Se ha demostrado que el topotecán tiene una actividad similar a la del paclitaxel como terapia de segunda línea sin resistencia cruzada. El topotecán suele administrarse en infusión diaria durante 30 minutos en dosis de 1,5 mg/m2/d x 5 días consecutivos cada 21 días. En un esfuerzo por disminuir la toxicidad y mantener las tasas de respuesta, se exploraron esquemas semanales de topotecán. Homesley et. Alabama. llevó a cabo un ensayo de fase I con topotecán semanal como agente único que evaluó dosis de 1,5 a 6 mg/m2/semana. La dosis de fase II recomendada para topotecán semanal se determinó en 4 mg/m2/semana. Las toxicidades limitantes de la dosis consistieron en 70 eventos no hematológicos en 32 de 35 pacientes evaluables, principalmente fatiga crónica de grado 1 o 2 (16 %) y gastrointestinal (náuseas y vómitos [23 %]), siendo la mayoría (80 %) de grado 1 en severidad. La mielotoxicidad limitante de la dosis y la trombocitopenia no fueron un problema con las dosis semanales evaluadas en este ensayo. Morris y sus colegas de la Wayne State University están estudiando topotecan semanalmente en pacientes sensibles al platino y han informado una tasa de respuesta parcial del 40 %, con un 35 % con enfermedad estable. La mielotoxicidad fue poco frecuente e incluyó neutropenia de grado 3 o 4 en el 1,1 % y anemia de grado 3 en el 1,8 %. La toxicidad no hematológica incluyó fatiga de grado 3 en el 17 % de los pacientes.

Abu-Rustum et. Alabama. realizó un ensayo de fase I de paclitaxel semanal (60 -100 mg/m2 durante 1 hora) en pacientes resistentes al platino (n = 18 pacientes, dosis de fase II recomendada de 80 mg/mg/semana). La toxicidad limitante de la dosis se definió como dos o más pacientes con retraso en el tratamiento o toxicidad de grado 3 al mismo nivel de dosis. El tratamiento se retrasó en 2 de 3 pacientes con el nivel de dosis de 100 mg/m2 debido a ANC < 1500. Además, revisaron los datos anteriores de Memorial Sloan Kettering con paclitaxel semanal (60 a 100 mg/m2/semana) en pacientes resistentes al platino y encontraron una tasa de respuesta general (reducción del tumor documentada o disminución de los niveles séricos de CA-125) del 28 % ( ORR en 13 de 45 pacientes). En un ensayo de seguimiento de fase II, Markman et. Alabama. informaron una tasa de respuesta objetiva del 25 % en 13 de 51 pacientes resistentes al platino (4 al disminuir el CA-125 y 9 al reducir el volumen del tumor en un 50 %). Solo el 1% (13 de 887 dosis) requirió una modificación de dosis por toxicidad con paclitaxel semanal a 80 mg/m2/semana. El paclitaxel semanal es un régimen activo de segunda línea y generalmente se tolera bien.

En el cáncer de ovario avanzado refractario al platino, docetaxel administrado cada 3 semanas ha demostrado una eficacia sustancial como agente único con tasas de respuesta que van del 24 % al 40 % y una supervivencia general de 8 a 10,4 meses. La neutropenia fue la toxicidad predominante de grado 3/4, seguida de retención de líquidos, reacciones de hipersensibilidad y diarrea.

La combinación de docetaxel y carboplatino se ha estudiado como terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer epitelial de ovario. Un estudio de fase II de Markman et.al. utilizó docetaxel 60 mg/m2 más carboplatino AUC 6 cada 3 semanas demostró una tasa de respuesta general del 81%. La toxicidad hematológica más común fue la neutropenia de grado 4 (64 %), mientras que la fiebre neutropénica se observó solo en el 6 % de esos pacientes. La toxicidad no hematológica más frecuente fue una reacción de hipersensibilidad leve (34 %) que no impidió que los pacientes completaran el tratamiento planificado.

Recientemente se informaron los resultados preliminares de un ensayo aleatorizado de fase III que comparó docetaxel (75 mg/m2/infusión de 1 hora) con paclitaxel (175 mg/m2/infusión de 3 horas) en combinación con carboplatino (AUC 5 calculada por la secreción de 51Cr-EDTA). ) cada 3 semanas como quimioterapia de primera línea después de la cirugía para el cáncer de ovario en estadio Ic-IV. Ambas combinaciones demostraron tasas de respuesta general muy altas del 65 % y el 62 %, respectivamente, y una supervivencia libre de enfermedad estimada a 1 año es de aproximadamente el 60 % para ambos grupos de tratamiento. Con respecto a la toxicidad, la aparición de neurotoxicidad sensorial de Grado 2-4 aumentó significativamente en pacientes que recibieron paclitaxel (30 %) en comparación con docetaxel (11 %; p<0,001) y representó la mayoría de los retiros del tratamiento relacionados con la toxicidad en el grupo de paclitaxel. grupo. El efecto secundario grave más frecuente fue la mielosupresión con neutropenia de grado 3 o 4 que se produjo en el 84 % de los pacientes tratados con paclitaxel y en el 94 % de los pacientes tratados con docetaxel (p < 0,001). Se observó neutropenia febril en el 10 % de los pacientes tratados con docetaxel, en comparación con el 2 % de los pacientes tratados con paclitaxel (p < 0,001). Sin embargo, no hubo diferencia en la mortalidad séptica entre los dos brazos de tratamiento.

Para disminuir la incidencia de toxicidad hematológica asociada con la administración de docetaxel cada tres semanas, los médicos han explorado el uso de docetaxel en un programa semanal. Ha habido numerosos informes publicados que examinan el papel del docetaxel semanal (agente único y en regímenes de quimioterapia combinados) en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos los de mama, NSCLC, próstata y ovario. La administración semanal de docetaxel resultó en una actividad clínica sustancial, fue bien tolerado y resultó en una disminución de la incidencia de toxicidad hematológica (neutropenia y leucopenia de grado 3/4 cada una notificada en ≤16 % de los pacientes; anemia de grado 3/4 y trombocitopenia en ≤13 % y ≤3% de los pacientes, respectivamente. Las toxicidades agudas fueron poco frecuentes, al igual que la neuropatía periférica. El tratamiento prolongado con docetaxel semanal produce toxicidades crónicas, que incluyen astenia (fatiga), edema, lagrimeo (lagrimeo excesivo o epífora) y cambios en las uñas. Las toxicidades crónicas han sido más prominentes cuando se ha administrado docetaxel semanalmente de forma continua, es decir, sin interrupción. Las toxicidades parecieron retrasarse en el inicio o evitarse al proporcionar descansos en el tratamiento. La estrategia actual es tratar semanalmente 2 de 3 semanas en un ciclo de 21 días o semanalmente 3 de 4 semanas en un ciclo de 28 días. La incidencia reducida de mielosupresión puede mejorar la viabilidad y tolerabilidad de los regímenes combinados semanales que contienen docetaxel.

Burris y sus colegas inscribieron a 36 pacientes en un estudio de fase I de docetaxel semanal (20, 25, 30 mg/m2/semana) y topotecán semanal (2,0, 3,0, 3,5 a 4 mg/m2/semana) para tumores sólidos. La combinación de docetaxel semanal 30 mg/m2/semana más topotecán 3 mg/m2/semana los días 1, 8 y 15 cada 28 días no produjo toxicidades limitantes de la dosis y no se justificaron reducciones de dosis ni omisiones de tratamiento durante el ciclo 1 de terapia . Las toxicidades no hematológicas consistieron en náuseas, vómitos, fatiga y debilidad de grado 1 y 2. Se documentó toxicidad limitante de la dosis para docetaxel semanal 30 mg/m2/semana más topotecán 4 mg/m2/semana con dos pacientes que experimentaron omisiones de dosis el día 15 (un paciente con plaquetas 53 K y ANC 500 y un paciente con plaquetas 27 K que estaba tratados previamente con oxaliplatino. Once pacientes han sido tratados hasta la fecha con docetaxel semanal 30 mg/m2/semana más topotecán 3,5 mg/m2/semana. Dos pacientes no fueron evaluables, uno por enfermedad rápidamente progresiva y otro por incumplimiento. De los nueve pacientes evaluables, cinco experimentaron toxicidades limitantes de la dosis de la siguiente manera, (1) ciclo 1 día 15 (C1D15) retenido debido a plaquetas 33K en un paciente muy pretratado, incluido el oxaliplatino previo, (2) dosis de C1D15 disminuida debido al grado 3 diarrea, (3) C1D8 retenido debido a náuseas y vómitos de grado 3-4 (puede haber estado relacionado con la enfermedad), (4) C1D15 retenido debido a plaquetas 49 K (74 años, fuertemente pretratado incluyendo XRT anterior), (5) C1D15 suspendida debido a plaquetas 43K y aclaramiento de creatinina decreciente de 43 ml/min (3 regímenes previos, incluyendo XRT, PS 2 y antecedentes de trombocitopenia). Se planea un paciente adicional para completar este nivel de dosis, para proporcionar 10 pacientes evaluables. De los 36 pacientes que recibieron 76 ciclos de terapia, la mielosupresión fue breve y reversible sin neutropenia febril. Según comunicación verbal del Dr. Burris, la dosis de fase II recomendada será docetaxel 30 mg/m2/semana más topotecán 3,5 mg/m2/semana los días 1, 8 y 15 cada 28 días para pacientes con tratamiento mínimo previo.

Dados los resultados de estos datos y el objetivo de aumentar las tasas de respuesta en pacientes con COE recurrente resistente al platino, parecería prudente evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel semanal 30 mg/m2/semana más topotecán semanal 3,5 mg/m2/semana a través de una fase juicio II. Los resultados de este ensayo serán importantes para expandir nuestra base de conocimiento actual utilizando la programación semanal de agentes quimioterapéuticos con respecto a las toxicidades y las tasas de respuesta en el COE resistente al platino.