Impacto de dosis múltiples de BAY63-2521 en la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a enfermedad pulmonar intersticial (EPI)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de una enfermedad pulmonar intersticial (neumonía intersticial habitual [NIU], neumonía intersticial inespecífica [NSIP] o sarcoidosis) con TC de alta resolución y una capacidad pulmonar total (TLC) ≤ 90% o hipertensión arterial pulmonar (HAP) asociada a esclerodermia con pulmón total capacidad (TLC) ≤ 80%.
• La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) debe haber sido estable durante al menos 3 meses (disminución de la capacidad vital forzada (FVC) < 10 % y capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco) < 15 % en 3 meses), es decir, sin cambios significativos en pruebas de función pulmonar y medicación estable en términos de EPI (por ejemplo, corticosteroides, inmunosupresores)
• Resistencia vascular pulmonar media (PVR) > 400 dinas seg cm-5 o presión arterial pulmonar media (PAP media) > 30 mmHg
• Presión capilar pulmonar en cuña (PCWP) < 15 mmHg
• Parámetros hemodinámicos al inicio del estudio (PAP, PCWP, gasto cardíaco [CO], presión arterial media sistémica [PAS])
• Tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) (no debe tener más de 12 meses antes del inicio del estudio)
• Frecuencia cardíaca > 55 latidos por minuto (BPM) y < 105 BPM en reposo
• Presión arterial sistólica (PAS) > 90 mmHg
• Clase funcional II, III y IV de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
• Prueba de marcha de 6 minutos (6MWT) > 100 m y < 450 m
• Hipertensión arterial estable controlada según las guías vigentes
• Las mujeres en edad fértil serán incluidas en el estudio si la prueba de embarazo es negativa y se concede la combinación de preservativos con un método anticonceptivo seguro y muy eficaz (anticoncepción hormonal con implantes o anticonceptivos orales combinados, determinados dispositivos intrauterinos [DIU]).

Criterio de exclusión:

• Co-medicación:

  • Los pacientes tratados previamente con medicación específica para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) como antagonistas de los receptores de endotelina, prostaglandinas o bloqueadores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) están excluidos del ensayo.
  • Los requisitos para el uso concomitante de nitratos están contraindicados.

• Enfermedad pulmonar preexistente clínicamente relevante distinta de la EPI incluida.

  • Asma bronquial y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1)/FVC
  • Hipertensión pulmonar de otro grupo de la OMS (I, II, IV y V)
  • Anomalías congénitas graves de los pulmones, el tórax y el diafragma
  • Evidencia clínica o radiológica de una enfermedad pulmovenooclusiva (PVOD)

• hemodinámica sistémica

  • Insuficiencia cardíaca izquierda crónica aguda o grave (fracción de eyección (FE) < 50%)
  • Enfermedad arterial coronaria severa (CAD; EF < 50%); Los pacientes con CAD deben estar asintomáticos y estables.
  • Enfermedad valvular o miocárdica congénita o adquirida si es clínicamente significativa aparte de la insuficiencia valvular tricuspídea debida a hipertensión pulmonar

• Función pulmonar

  • TLC predicho < 30%
  • FEV1 (relacionado con FVC) < 60 % previsto

• Gases en sangre al aire ambiente

  • Presión arterial parcial de dióxido de carbono (Pa CO2) > 45 mmHg
  • Presión parcial de oxígeno arterial (Pa O2) < 50 mmHg con suministro de O2 >/= 4 L/min

• Función de órganos periféricos

  • Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Class Band C y/o bilirrubina total > 2,5 mg/dl (0,043 mmol/L); y/o transaminasas hepáticas >3 del límite superior normal [LSN])
  • Insuficiencia renal moderada o grave (creatinina > 2 mg/dl) o aclaramiento de creatinina según fórmula de Cockroft-Gault < 35 ml/min