Impacto de Doses Múltiplas de BAY63-2521 na Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica em Pacientes com Hipertensão Pulmonar (HP) Associada à Doença Pulmonar Intersticial (ILD)

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de doença pulmonar intersticial (pneumonia intersticial usual [PIU], pneumonia intersticial inespecífica [PINE] ou sarcoidose) com TC de alta resolução e capacidade pulmonar total (CPT) ≤ 90% ou hipertensão arterial pulmonar (HAP) associada a esclerodermia com pulmão total capacidade (TLC) ≤ 80%.
• A doença pulmonar intersticial (DPI) deve estar estável por pelo menos 3 meses (diminuição da capacidade vital forçada (CVF) < 10% e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLco) < 15% em 3 meses), ou seja, sem alterações significativas em testes de função pulmonar e medicação estável em termos de DPI (por exemplo, corticosteróides, imunossupressores)
• Resistência vascular pulmonar média (RVP) > 400 dines por segundo cm-5 ou pressão arterial pulmonar média (PAP média) > 30 mmHg
• Pressão de oclusão capilar pulmonar (PCWP) < 15 mmHg
• Parâmetros hemodinâmicos no início do estudo (PAP, PCWP, débito cardíaco [CO], pressão arterial média sistêmica [SAP])
• Tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) (não deve ter mais de 12 meses antes do início do estudo)
• Frequência cardíaca > 55 batimentos por minuto (BPM) e < 105 BPM em repouso
• Pressão arterial sistólica (PAS) > 90 mmHg
• Organização Mundial da Saúde (OMS) classe funcional II, III e IV
• Teste de caminhada de 6 minutos (TC6M) > 100m e < 450m
• Hipertensão arterial controlada estável de acordo com as diretrizes atuais
• Mulheres com potencial para engravidar serão incluídas no estudo se o teste de gravidez for negativo e a combinação de preservativos com um método contraceptivo seguro e altamente eficaz (contracepção hormonal com implantes ou contraceptivos orais combinados, certos dispositivos intra-uterinos [DIUs]) for concedida.

Critério de exclusão:

• Co-medicação:

  • Pacientes pré-tratados com medicação específica para hipertensão arterial pulmonar (PAH), como antagonistas dos receptores de endotelina, prostaglandinas ou bloqueadores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE 5) são excluídos do estudo.
  • A necessidade de uso concomitante de nitratos é contra-indicada.

• Doença pulmonar pré-existente clinicamente relevante, exceto DPI, inclusive.

  • Asma brônquica e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) com volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1)/CVF
  • Hipertensão pulmonar de outro grupo da OMS (I, II, IV e V)
  • Anomalias congênitas graves dos pulmões, tórax e diafragma
  • Evidência clínica ou radiológica de uma doença pulmovenoclusiva (PVOD)

• hemodinâmica sistêmica

  • Insuficiência cardíaca esquerda crônica aguda ou grave (fração de ejeção (FE) < 50%)
  • Doença arterial coronariana grave (DAC; FE < 50%); Pacientes com DAC devem ser assintomáticos e estáveis
  • Doença valvular ou miocárdica congênita ou adquirida, se clinicamente significativa, além de insuficiência valvular tricúspide devido à hipertensão pulmonar

• Função pulmonar

  • TLC prevista < 30%
  • VEF1 (relacionado à CVF) < 60% do previsto

• Gases sanguíneos em ar ambiente

  • Pressão arterial parcial de dióxido de carbono (Pa CO2) > 45 mmHg
  • Pressão arterial parcial de oxigênio (Pa O2) < 50 mmHg no fornecimento de O2 >/= 4 L/min

• Função de órgãos periféricos

  • Insuficiência hepática moderada ou grave (Child-Pugh Class Band C e/ou bilirrubina total > 2,5 mg/dl (0,043 mmol/L); e/ou transaminases hepáticas >3 limite superior normal [LSN])
  • Insuficiência renal moderada ou grave (creatinina > 2 mg/dl) ou depuração de creatinina de acordo com a fórmula de Cockroft-Gault < 35 mL/min