Impatto di dosi multiple di BAY63-2521 su sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica in pazienti con ipertensione polmonare (IP) associata a malattia polmonare interstiziale (ILD)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di una malattia polmonare interstiziale (polmonite interstiziale usuale [UIP], polmonite interstiziale aspecifica [NSIP] o sarcoidosi) con TC ad alta risoluzione e una capacità polmonare totale (TLC) ≤ 90% o ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia (PAH) con polmone totale capacità (TLC) ≤ 80%.
• La malattia polmonare interstiziale (ILD) deve essere stabile da almeno 3 mesi (diminuzione della capacità vitale forzata (FVC) < 10% e capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLco) < 15% in 3 mesi), cioè senza cambiamenti significativi nei test di funzionalità polmonare e farmaci stabili in termini di ILD (ad esempio, corticosteroidi, immunosoppressori)
• Resistenza vascolare polmonare media (PVR) > 400 dyne sec cm-5 o pressione arteriosa polmonare media (PAP media) > 30 mmHg
• Pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) < 15 mmHg
• Parametri emodinamici al basale (PAP, PCWP, gittata cardiaca [CO], pressione arteriosa media sistemica [SAP])
• Tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) (non deve essere precedente a 12 mesi prima dell'inizio dello studio)
• Frequenza cardiaca > 55 battiti al minuto (BPM) e < 105 BPM a riposo
• Pressione arteriosa sistolica (SBP) > 90 mmHg
• Classi funzionali II, III e IV dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
• Test del cammino di 6 minuti (6MWT) > 100 me < 450 m
• Ipertensione arteriosa controllata stabile secondo le attuali linee guida
• Le donne in età fertile saranno incluse nello studio se il test di gravidanza è negativo e viene concessa la combinazione di preservativi con un metodo contraccettivo sicuro e altamente efficace (contraccezione ormonale con impianti o contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD]).

Criteri di esclusione:

• Co-medicazione:

  • I pazienti pretrattati con farmaci specifici per l'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) come antagonisti del recettore dell'endotelina, prostaglandine o bloccanti della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE 5) sono esclusi dallo studio.
  • I requisiti per l'uso concomitante di nitrati sono controindicati.

• Malattia polmonare clinicamente rilevante preesistente diversa da ILD inclusa.

  • Asma bronchiale e broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) con volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)/FVC
  • Ipertensione polmonare di un altro gruppo OMS (I, II, IV e V)
  • Gravi anomalie congenite dei polmoni, del torace e del diaframma
  • Evidenza clinica o radiologica di una malattia polmovenoocclusiva (PVOD)

• Emodinamica sistemica

  • Insufficienza cardiaca sinistra cronica acuta o grave (frazione di eiezione (FE) <50%)
  • Grave malattia coronarica (CAD; FE <50%); I pazienti con CAD devono essere asintomatici e stabili
  • Malattia valvolare o miocardica congenita o acquisita se clinicamente significativa a parte l'insufficienza valvolare tricuspide dovuta a ipertensione polmonare

• Funzione polmonare

  • TLC previsto < 30%
  • FEV1 (correlato a FVC) < 60% del predetto

• Emogas all'aria ambiente

  • Pressione arteriosa parziale di anidride carbonica (Pa CO2) > 45 mmHg
  • Pressione arteriosa parziale dell'ossigeno (PaO2) < 50 mmHg con apporto di O2 >/= 4 L/min

• Funzione degli organi periferici

  • Insufficienza epatica moderata o grave (classe Child-Pugh banda C e/o bilirubina totale > 2,5 mg/dl (0,043 mmol/L); e/o transaminasi epatiche >3 limite superiore normale [ULN])
  • Insufficienza renale moderata o grave (creatinina > 2 mg/dl) o clearance della creatinina secondo la formula di Cockroft-Gault < 35 ml/min