Resiniferatoxina para tratar el dolor intenso asociado con el cáncer avanzado
Un estudio de fase I de la administración intratecal de resiniferatoxina para el tratamiento del dolor refractario intenso asociado con el cáncer avanzado
Este estudio examinará la seguridad de administrar el fármaco experimental, resiniferatoxina (RTX), para tratar el dolor intenso en pacientes con cáncer avanzado. RTX es un químico extraído de una planta parecida a un cactus. Es similar a la capsaicina, el ingrediente activo del pimiento picante. RTX ha aliviado el dolor y reducido la necesidad de analgésicos en varios experimentos con animales. Actúa destruyendo los nervios que transmiten la información del dolor.
Las personas de al menos 18 años de edad con dolor intenso por cáncer avanzado al nivel del tórax o por debajo del mismo que no se puede controlar con los tratamientos estándar pueden ser elegibles para este estudio. Los participantes se someten a los siguientes procedimientos:
Visita de pretratamiento
Antes de iniciar el tratamiento con RTX, los pacientes realizan una historia clínica y se someten a un examen físico que incluye:
- Electrocardiograma (ECG)
- Extracción de sangre
- análisis de orina
- Exámenes neurológicos
- Tasa de flujo espiratorio máximo (PEFR)
- Examen de la vista
- resonancia magnética
- Evaluación de urología
- Prueba de embarazo, cuando corresponda
Cuestionarios para recoger información sobre salud, personalidad, estado de ánimo, niveles de dolor y síntomas.
Hospitalización de 2 días
Los pacientes son hospitalizados durante 2 días para la inyección y el control de RTX, de la siguiente manera:
- Inyección de RTX: RTX se inyecta en el quirófano bajo anestesia general. Se administra a través de un catéter colocado en la columna vertebral del paciente. El catéter también se utiliza para obtener muestras de líquido cefalorraquídeo (LCR), el líquido transparente que baña la médula espinal. El líquido se examina para evaluar los efectos de los medicamentos y los efectos secundarios, los cambios químicos en el contenido del LCR asociado con RTX y cómo el cuerpo maneja RTX.
- Monitoreo posterior a la inyección, que incluye:
- Encuestas sobre síntomas como dolor o debilidad
- Exámenes neurológicos
- Muestreo de sangre y LCR
- electrocardiograma
- AE
Seguimiento ambulatorio
- Partes vitales
- Extracción de sangre, análisis de orina, pruebas neurológicas y sensoriales, electrocardiograma los días 7, 14 y 30 después de la inyección
- Resonancias magnéticas de la cabeza y la espalda, evaluación de Urología y PEFR el día 15 después de la inyección
- Examen de la vista
- Llamadas telefónicas de seguimiento mensuales durante 6 meses
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El dolor sigue siendo un problema importante en pacientes con cáncer avanzado. La resiniferatoxina (RTX), un miembro potente de la familia de fármacos que incluye la capsaicina, destruye selectiva e irreversiblemente las neuronas (o sus axones) que transmiten la sensación de dolor crónico. La inyección intratecal de RTX en varias especies animales ha demostrado un alto nivel de seguridad, especificidad y eficacia en el tratamiento del dolor intenso. Este primer estudio de escalada de dosis en humanos investigará la administración intratecal de RTX en pacientes con cáncer con dolor intenso.
OBJETIVO PRIMARIO:
Investigar la seguridad y eficacia de RTX administrado por vía intratecal en sujetos con dolor severo refractario asociado con cáncer avanzado.
POBLACIÓN DE ESTUDIO:
Se acumularán hasta 45 asignaturas. Los sujetos elegibles tendrán 18 años de edad o más, tendrán un diagnóstico clínico e histológico de malignidad avanzada y tendrán dolor intenso debido a la malignidad que se encuentra al nivel del tórax o por debajo de este y no se alivia adecuadamente con otras terapias para el control del dolor. .
DISEÑO:
Este es un estudio de aumento de dosis abierto, no aleatorizado, de un solo sitio que utiliza un esquema de Fibonacci modificado. La dosis inicial de RTX fue de 13 microgramos administrados en una inyección de 2 ml a través de un catéter intraespinal durante aproximadamente 30 segundos, seguida de un lavado de 1 ml. A seis sujetos se les administró este nivel y a 3 se les administró el nivel de dosis de 26 microgramos al mismo volumen de inyección, enjuague y tiempo de inyección. Según el diseño del estudio, las dosis de RTX debían aumentarse en incrementos porcentuales progresivamente más pequeños con cada escalada de dosis en grupos secuenciales de 3 sujetos hasta 1 escalada por encima de la dosis efectiva en el 100% de los sujetos (ED100), completando la dosis de 100 microgramos. nivel de dosis, o establecimiento de la dosis máxima tolerada (MTD), lo que ocurra primero. La duración total de la participación en el estudio para cualquier sujeto recibirá una dosis de 26 microgramos.
La técnica de inyección de RTX modificada redujo el volumen de inyección y aumentó el tiempo de inyección para reducir la propagación de RTX por encima del nivel de la vértebra T6 (sexta torácica). La técnica actual es una inyección de 1 ml durante 2 minutos (0,5 ml/minuto) administrada a través de una bomba de infusión, seguida de lavado del catéter IT con el volumen mínimo de solución salina estéril y sin conservantes necesaria para limpiar el volumen interno del catéter utilizado. para la inyección. Tres pacientes fueron tratados con la nueva dosis inicial de 13 microgramos con la nueva técnica de inyección. La próxima cohorte de 3 pacientes recibirá una dosis de 26 microgramos. El nivel de dosis del sujeto subsiguiente recibirá una dosis de 44 microgramos consistente con el algoritmo de escalada de dosis del protocolo. La administración de esta dosis requerirá un volumen de infusión de 1,76 ml de la formulación actual de RTX de 25 microgramos/ml.
MEDIDAS DE RESULTADO:
El resultado principal del estudio es la ED100, la MTD o la dosis máxima administrada, lo que se alcance primero durante el aumento de la dosis. La principal variable de dolor para determinar la ED100 es la puntuación diaria del peor dolor promediada durante un período de 7 días durante las 3 semanas anteriores a la dosificación de RTX y durante los días 8 a 14 después de la dosificación. La escala de calificación numérica (NRS), administrada verbalmente durante una entrevista telefónica diaria, será el principal instrumento de evaluación del dolor. Para un sujeto determinado, el tratamiento se considerará eficaz si el sujeto experimenta una reducción mayor o igual al 50 % en la puntuación media diaria del peor dolor evaluada por NRS (evaluada el día 15 del estudio). También podemos considerar que el tratamiento con RTX es exitoso si hay una reducción mayor o igual al 50 % en la ingesta de opiáceos, medida por miligramos equivalentes de morfina (MME) por día, incluso si los niveles de dolor no cambian después del tratamiento con RTX.
Las medidas de resultado secundarias serán otras encuestas de dolor, incluida una evaluación del peor dolor diario mediante la escala analógica visual y evaluaciones de la función y la calidad de vida.
Las evaluaciones de seguridad incluirán hematología; pruebas de química clínica en suero; exámenes de líquido cefalorraquídeo; exámenes físicos, neurológicos y oculares; notificación de eventos adversos; electrocardiogramas; y hallazgos en imágenes de resonancia magnética de la columna vertebral y el cerebro.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: John D Heiss, M.D.
- Número de teléfono: Not Listed
- Correo electrónico: SNBrecruiting@nih.gov
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- Reclutamiento
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Contacto:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Número de teléfono: TTY dial 711 800-411-1222
- Correo electrónico: ccopr@nih.gov
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
Los criterios de inclusión de sujetos se basan en el control inadecuado del dolor a pesar de los mejores esfuerzos, incluido el uso adecuado de medicamentos analgésicos. Para inscribirse en el estudio, los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios:
- 18 años de edad o más.
- Diagnóstico clínico e histológico de cáncer con enfermedad que no ha respondido adecuadamente a las terapias estándar. Se requiere un informe de patología que documente la malignidad.
- Sujeto que actualmente no busca ni recibe terapias potencialmente curativas para el cáncer (por ejemplo, quimioterapia o inmunoterapia). La terapia curativa contra el cáncer se puede buscar después de la visita a la clínica del Día 15, y la terapia antitumoral paliativa está permitida siempre que el sujeto haya recibido esa terapia antes de la inscripción (consulte el criterio de exclusión 6).
- Puntuación NRS media diaria del peor dolor mayor o igual a 6 para el dolor en o por debajo del dermatoma T6 (nivel del tórax) que está asociado con una enfermedad maligna. La puntuación media debe derivarse de los registros de al menos 4 de 7 días consecutivos dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento.
Los métodos alternativos de control del dolor no son suficientemente efectivos, no están indicados, no son tolerados y/o son rechazados por el sujeto, según lo determine el Servicio de Dolor y Cuidados Paliativos (PPCS). Los métodos alternativos de control del dolor incluyen, entre otros, los siguientes:
-Opioides (todas las vías de administración, incluidas las infusiones neuroaxiales)
- Medicamentos adyuvantes para el dolor, como antidepresivos, corticosteroides, anestésicos locales y medicamentos anticonvulsivos.
-Procedimientos como la colocación de un catéter o una bomba implantable para la administración de medicamentos analgésicos
- Intervenciones neurolíticas previas (incluidos bloqueos intercostales, hipogástricos superiores o del plexo celíaco)
- Enfoques de medicina complementaria
- Estimulación nerviosa eléctrica transcutánea
- Radioterapia
- Expectativa razonable de que el sujeto podrá completar el estudio durante el seguimiento de 30 días.
- Autorización médica del médico remitente que consiste en una declaración que indica un período de recuperación adecuado de otros ensayos/medicamentos anteriores.
- Revisión formal de los registros médicos del sujeto y aprobación por escrito para su inclusión en
el estudio por 3 personas separadas:
- Investigador Principal (PI) o Investigador Asociado (AI)
- Oncólogo médico o cirujano oncológico.
Un miembro del PPCS en el NIH o el equivalente de la institución en otros sitios.
10. Razón normalizada internacional (INR; del tiempo de protrombina [PT]) < 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual al límite superior del rango de referencia. El INR y el PTT se pueden corregir (p. ej., mediante la administración de hemoderivados, vitamina K, etc.), siempre que una extracción de sangre repetida confirme que los valores cumplen este criterio de inclusión.
10. Recuento de plaquetas mayor o igual a 50.000/mm^3. Las plaquetas se transfundirán según sea necesario para aumentar el recuento de plaquetas a 100 000/mm^3 o más antes de la dosificación.
11. Capacidad para suspender cualquier terapia anticoagulante (p. ej., Coumadin) y antiplaquetaria (p. ej., aspirina) antes y durante la colocación del catéter IT de acuerdo con las pautas médicas aceptadas.1
12. Capacidad y disposición para someterse a un examen ocular.
13. Habilidad para leer, hablar y entender inglés y disposición para completar las herramientas y formularios de estudio.
14 Para las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil, la capacidad y la voluntad de utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio. Los métodos efectivos de control de la natalidad incluyen:
- anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas, hormonas inyectadas o anillo vaginal),
- dispositivo intrauterino,
- métodos de barrera (condón o diafragma) combinados con espermicida, o
esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura de trompas o vasectomía).
15. Disponibilidad de un adulto responsable para ayudar con las actividades de la vida diaria según sea necesario para el sujeto hasta la visita del día 15.
16. Capacidad para asignar un poder notarial duradero (DPA) para investigación y atención médica en los NIH
CRITERIO DE EXCLUSIÓN:
Los sujetos serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
- Fuente primaria de dolor de regiones anatómicas en el dermatoma T5 o superior.
- Dolor debido a causas distintas al cáncer o su tratamiento que es de intensidad moderada a severa.
- Anomalía anatómica o patología de la médula espinal y/o del espacio intratecal en la resonancia magnética nuclear (RMN) que podría aumentar el riesgo de efectos adversos de la colocación del catéter intratecal o interferir con el flujo de LCR.
- Evidencia de patología cerebral avanzada o presión intracraneal elevada según lo determinado por síntomas, antecedentes, examen físico (incluido el examen neurológico y ocular) y/o resonancia magnética.
- Presencia de un dispositivo de derivación intratecal (p. ej., derivaciones ventrículo-peritoneal y ventrículo-auricular).
- Anticipar el inicio de la terapia antitumoral paliativa o cambios significativos en la terapia antitumoral paliativa actual antes de completar la visita del día 15.
- Alergia documentada a los chiles o la capsaicina (p. ej., urticaria, roncha).
- Contraindicación para resonancia magnética o contraste de resonancia magnética.
- Sujetos femeninos que están embarazadas o en período de lactancia.
- Trastorno o condición clínicamente significativa que podría interferir con la participación en el estudio o aumentar en gran medida el riesgo de seguridad para el sujeto, según lo juzgue un investigador del estudio.
- Uso planificado de otro agente, terapia o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la dosificación.
- Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca o desmayos inexplicables (síncope).
- Tiene una anomalía en el EKG en la que el intervalo QTc de referencia supera los 450 milisegundos.
- Tener antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo.
- Tener niveles anormales de electrolitos (es decir, potasio bajo) que no se pueden corregir.
- Tiene retención urinaria que no se resuelve con tratamiento médico o quirúrgico.
- Tiene ulceración de la piel que no se resuelve con tratamiento médico o quirúrgico.
- Tener antecedentes de actividad convulsiva en el mes anterior.
- Ha experimentado síntomas de toxicidad por opioides en el último mes (es decir, mioclonía, convulsiones y/o alucinaciones).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Brazo único
pacientes con cáncer avanzado con dolor
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estudio de fase I, de un solo sitio, no aleatorizado, abierto, de aumento de dosis para determinar la seguridad y eficacia de IT RTX en sujetos con dolor severo refractario debido a malignidad avanzada
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Investigar la seguridad y eficacia de RTX administrado por vía intratecal en sujetos con dolor refractario intenso asociado con cáncer avanzado junto con ED100, la MTD o la dosis máxima administrada, lo que se alcance primero durante la dosis es...
Periodo de tiempo: Día 7, Día 15, Día 68, Día 188
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Las decisiones de aumento de la dosis se basan tanto en la eficacia (evaluada por el peor dolor medio en el NRS) como en la DLT.
La población de escalada de dosis incluirá a todos los sujetos que reciben dosis, completan el NRS y tienen las evaluaciones de DLT desde el inicio hasta el día 15.
Los sujetos que no sean evaluables para el aumento de dosis serán reemplazados.
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Día 7, Día 15, Día 68, Día 188
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Las medidas de resultado secundarias serán otras encuestas de dolor, incluida una evaluación del peor dolor diario mediante la escala analógica visual y evaluaciones de la función y la calidad de vida.
Periodo de tiempo: Día 7, Día 15, Día 68, Día 188
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Las variables de resultado secundarias se resumirán a lo largo del tiempo por cohorte de dosis según corresponda para la medida de resultado.
También se resumirán los cambios absolutos y porcentuales en las puntuaciones de dolor NRS y VAS entre las evaluaciones de dosificación previas y posteriores a la RTX (período de referencia y días de estudio 8 a 14, respectivamente).
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Día 7, Día 15, Día 68, Día 188
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: John D Heiss, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Daut RL, Cleeland CS. The prevalence and severity of pain in cancer. Cancer. 1982 Nov 1;50(9):1913-8. doi: 10.1002/1097-0142(19821101)50:93.0.co;2-r.
- Cleeland CS, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, Pandya KJ. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med. 1994 Mar 3;330(9):592-6. doi: 10.1056/NEJM199403033300902.
- Oster MW, Vizel M, Turgeon LR. Pain of terminal cancer patients. Arch Intern Med. 1978 Dec;138(12):1801-2.
- Mannes AJ, Heiss JD, Berger A, Alewine CC, Butman JA, Hughes MS, Rabbee N, Hayes C, Williams TS, Sapio MR, Iadarola MJ. Treatment of Intractable Cancer Pain with Resiniferatoxin - An Interim Study. NEJM Evid. 2025 Jun;4(6):EVIDoa2400423. doi: 10.1056/EVIDoa2400423. Epub 2025 May 27.
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Otros números de identificación del estudio
- 090039
- 09-N-0039
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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