Ensayo para evaluar el beneficio terapéutico de fulvestrant en combinación con ZACTIMA en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico con predominio óseo y receptor hormonal positivo (ZAMBONEY)

Criterios de inclusión:

1. Mujer posmenopáusica, definida como una mujer que cumple cualquiera de los siguientes criterios:

   • Edad mayor o igual a 60 años o
   • Edad mayor o igual a 45 años con amenorrea mayor a 12 meses con útero intacto o
   • Niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico o
   • Haberse sometido a una ovariectomía bilateral
2. Cáncer de mama metastásico con solo hueso radiológicamente confirmado o metástasis predominantes en el hueso que no se consideran susceptibles de tratamiento curativo.
3. Evidencia de sensibilidad hormonal ya sea ER+ y/o PgR+, según los estándares institucionales, en el tumor primario.

4. Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios RECIST:

   • Lesiones óseas, que son líticas, escleróticas o mixtas (líticas + escleróticas), en ausencia de enfermedad medible según lo definido por los criterios RECIST o
   • Lesiones óseas, que son líticas, escleróticas o mixtas (líticas + escleróticas), en presencia de enfermedad medible según la definición de los criterios RECIST.

5. Los pacientes deben cumplir uno de los siguientes criterios de resistencia a la terapia endocrina:

   • Progresión de la enfermedad con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa como tratamiento de primera o segunda línea para la enfermedad metastásica o
   • Desarrollo de enfermedad metastásica durante el tratamiento con tamoxifeno o un inhibidor de la aromatasa en el entorno adyuvante o
   • Progresión de la enfermedad después de la interrupción de la terapia endocrina adyuvante previa.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con fulvestrant o ZACTIMA.
2. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de fulvestrant y/o ZACTIMA.
3. Ha recibido más de una línea de quimioterapia sistémica para el cáncer de mama metastásico.
4. Ha recibido quimioterapia en los últimos 14 días (+ 2 días).
5. Ha recibido radioterapia en los últimos 14 días (+ 2 días).
6. Se ha sometido a una cirugía mayor en los últimos 21 días o se ha realizado una cirugía mayor > 21 días antes de la selección y la herida sigue sin cicatrizar.
7. Ha recibido agonista de LH-RH en los últimos 4 meses.
8. Tratamiento previo con inhibidores de VEGF (se permite el uso previo de AVASTIN).
9. Neoplasia maligna sistémica actual o previamente activa dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización (que no sea cáncer de mama o carcinoma in situ de cuello uterino, útero o carcinoma de células basales o escamosas de la piel tratado adecuadamente).
10. Presencia de enfermedad visceral metastásica potencialmente mortal, definida como compromiso hepático extenso, o cualquier grado de compromiso cerebral o leptomeníngeo (pasado o presente), o diseminación linfangética pulmonar sintomática. Los pacientes con metástasis parenquimatosas pulmonares discretas son elegibles, siempre que su función respiratoria no esté comprometida como resultado de la enfermedad.
11. Estado funcional ECOG > 2.
12. Actualmente recibe (y no está dispuesta a interrumpir) la terapia de reemplazo hormonal.

13. Resultados de laboratorio sostenidos en:

    • Plaquetas < 100 x 109 /L
    • Razón internacional normalizada (INR) > 1,6
    • Bilirrubina total > 1,5 veces lo normal
    • ALT o AST > 2,5 veces el rango normal si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el rango normal en presencia de metástasis hepáticas. No se permiten más de tres reevaluaciones dentro del período de evaluación.
14. Nivel de potasio fuera del rango normal, a pesar de la suplementación; calcio sérico (o ionizado o ajustado por albúmina), o magnesio por debajo del límite inferior del rango normal a pesar de la suplementación o aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

15. Historia de:

    • Diátesis hemorrágica (es decir, coagulación intravascular diseminada [CID], deficiencia de factor de coagulación) o
    • Terapia anticoagulante a largo plazo (distinta de la terapia antiplaquetaria).
16. Cualquier condición grave concomitante que haga indeseable que el paciente participe en el estudio o que pueda poner en peligro el cumplimiento del protocolo, p. insuficiencia renal o hepática grave o condiciones respiratorias o cardíacas actualmente inestables o no compensadas, infección en curso o activa, hiperparatiroidismo primario no tratado o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
17. Esperanza de vida prevista inferior a seis meses.
18. Tratamiento farmacológico no aprobado/experimental en las 4 semanas previas a la aleatorización.
19. Evento cardiovascular significativo (p. ej., infarto de miocardio, síndrome de vena cava superior), clasificación de cardiopatía de la New York Heart Association (NYHA) (Apéndice II) > Clase II en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión de los el investigador aumenta el riesgo de arritmia ventricular.
20. Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras multifocales [PVC], bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que es sintomática o requiere tratamiento (NCI CTCAE Grado 3 o 4) o taquicardia ventricular sostenida asintomática. No se excluye la fibrilación auricular, controlada con medicación.
21. Síndrome de QT largo congénito o familiar de 1er grado con muerte súbita inexplicada menor de 40 años.
22. Prolongación del intervalo QT con otros medicamentos que requirieron la suspensión de ese medicamento.
23. Presencia de bloqueo de rama izquierda (BRI).
24. QTc con corrección de Bazett medible a > 480 ms en el ECG de detección. (Nota: si un paciente tiene QTc > 480 mseg en el ECG de detección, el ECG de detección puede repetirse dos veces (al menos con 24 horas de diferencia). El QTc promedio de los tres ECG de detección debe ser < 480 mseg para que el paciente sea elegible para el estudio). Los pacientes que están recibiendo un fármaco que tiene riesgo de prolongación del QTc (ver Apéndice III, Tabla 2) están excluidos si el QTc es > 460 mseg.
25. Hipertensión no controlada con tratamiento médico (presión arterial sistólica > 160 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica > 100 mmHg).
26. Medicamentos concomitantes que son inductores potentes (rifampicina, rifabutina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) de la función CYP3A4.
27. No accesible para tratamiento y seguimiento.
28. Falta de consentimiento informado.