Zkouška k vyhodnocení terapeutického přínosu fulvestrantu v kombinaci s přípravkem ZACTIMA u postmenopauzálních žen s metastatickým karcinomem prsu s pozitivním hormonálním receptorem a převládajícími kostmi (ZAMBONEY)

Kritéria pro zařazení:

1. Postmenopauzální žena, definovaná jako žena splňující jedno z následujících kritérií:

   • Věk vyšší nebo rovný 60 letům resp
   • Věk vyšší nebo rovný 45 letům s amenoreou více než 12 měsíců s intaktní dělohou nebo
   • Hladiny folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí popř
   • Po oboustranné ooforektomii
2. Metastatický karcinom prsu buď s radiologicky potvrzenou pouze kostí, nebo s převládajícími metastázami do kosti, které nejsou považovány za vhodné pro kurativní léčbu.
3. Důkaz hormonální senzitivity buď ER+ a/nebo PgR+, podle institucionálních standardů, v primárním nádoru.

4. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií RECIST:

   • Kostní léze, které jsou lytické, sklerotické nebo smíšené (lytické + sklerotické), při absenci měřitelného onemocnění definovaného kritérii RECIST nebo
   • Kostní léze, které jsou lytické, sklerotické nebo smíšené (lytické + sklerotické), v přítomnosti měřitelného onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST.

5. Pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií odolnosti vůči endokrinní terapii:

   • Progrese onemocnění na tamoxifenu nebo na inhibitoru aromatázy jako terapie první nebo druhé linie pro metastatické onemocnění nebo
   • Rozvoj metastatického onemocnění při léčbě tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy v adjuvantní léčbě nebo
   • Progrese onemocnění po přerušení předchozí adjuvantní endokrinní terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba fulvestrantem nebo ZACTIMOU.
2. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky fulvestrantu a/nebo ZACTIMA.
3. Podstoupil více než jednu řadu systémové chemoterapie pro metastatický karcinom prsu.
4. Během posledních 14 dnů (+ 2 dny) podstoupil chemoterapii.
5. Během posledních 14 dnů podstoupil radioterapii (+ 2 dny).
6. Prodělal během posledních 21 dnů větší chirurgický zákrok nebo podstoupil větší chirurgický zákrok > 21 dnů před screeningem a rána zůstává nezhojená.
7. Během posledních 4 měsíců dostával agonistu LH-RH.
8. Předchozí léčba inhibitory VEGF (předchozí použití AVASTINu povoleno).
9. Současná nebo dříve aktivní systémová malignita během 3 let před randomizací (jiná než karcinom prsu nebo adekvátně léčený in-situ karcinom děložního čípku, dělohy nebo bazální či spinocelulární karcinom kůže).
10. Přítomnost život ohrožujícího metastatického viscerálního onemocnění, definovaného jako rozsáhlé postižení jater nebo jakýkoli stupeň postižení mozku nebo leptomeningea (v minulosti nebo současnosti), nebo symptomatické plicní lymfangetické šíření. Pacienti s diskrétními metastázami plicního parenchymu jsou vhodní za předpokladu, že jejich respirační funkce není ohrožena v důsledku onemocnění.
11. Stav výkonu ECOG > 2.
12. V současné době dostávají (a nejsou ochotni přerušit) hormonální substituční terapii.

13. Laboratorní výsledky setrvaly na:

    • Krevní destičky < 100 x 109 /L
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,6
    • Celkový bilirubin > 1,5krát normální
    • ALT nebo AST > 2,5násobek normálního rozmezí, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo > 5násobek normálního rozmezí v přítomnosti jaterních metastáz. V rámci screeningového období nejsou povoleny více než tři opakované testy.
14. Hladina draslíku mimo normální rozmezí, navzdory suplementaci; sérový vápník (nebo ionizovaný nebo upravený na albumin) nebo hořčík pod spodní hranicí normálního rozmezí navzdory suplementaci nebo clearance kreatininu < 30 ml/min.

15. Historie:

    • Krvácavá diatéza (tj. diseminovaná intravaskulární koagulace [DIC], nedostatek koagulačního faktoru) nebo
    • Dlouhodobá antikoagulační léčba (jiná než protidestičková léčba).
16. Jakýkoli závažný doprovodný stav, kvůli kterému je pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo který by ohrozil dodržování protokolu, např. závažné poškození ledvin nebo jater nebo aktuálně nestabilní nebo nekompenzované respirační nebo srdeční stavy, probíhající nebo aktivní infekce, neléčená primární hyperparatyreóza nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
17. Předpokládaná délka života méně než šest měsíců.
18. Neschválená/experimentální medikamentózní léčba během předchozích 4 týdnů před randomizací.
19. Významná kardiovaskulární příhoda (např. infarkt myokardu, syndrom horní duté žíly), klasifikace srdečního onemocnění podle New York Heart Association (NYHA) (příloha II) > třída II během 3 měsíců před vstupem do studie nebo přítomnost srdečního onemocnění, které podle názoru vyšetřovatel zvyšuje riziko ventrikulární arytmie.
20. Anamnéza arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce (PVC), bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie nebo nekontrolovaná fibrilace síní), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (NCI CTCAE stupeň 3 nebo 4) nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Fibrilace síní kontrolovaná medikací není vyloučena.
21. Vrozený syndrom dlouhého QT nebo příbuzný 1. stupně s nevysvětlitelným náhlým úmrtím do 40 let.
22. Prodloužení QT s jinými léky, které vyžadovaly přerušení tohoto léku.
23. Přítomnost bloku levého raménka (LBBB).
24. QTc s Bazettovou korekcí měřitelnou při > 480 ms na screeningovém EKG. (Poznámka: Pokud má pacient QTc > 480 ms na screeningovém EKG, screeningové EKG lze opakovat dvakrát (alespoň 24 hodin od sebe). Průměrné QTc ze tří screeningových EKG musí být < 480 ms, aby byl pacient způsobilý pro studii). Pacienti, kteří užívají lék s rizikem prodloužení QTc (viz Příloha III, Tabulka 2), jsou vyloučeni, pokud je QTc > 460 ms.
25. Hypertenze nekontrolovaná lékařskou terapií (systolický krevní tlak > 160 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
26. Souběžně podávané léky, které jsou silnými induktory (rifampicin, rifabutin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) funkce CYP3A4.
27. Není přístupný pro léčbu a sledování.
28. Neposkytnutí informovaného souhlasu.