Sperimentazione per valutare il beneficio terapeutico di Fulvestrant in combinazione con ZACTIMA in donne in postmenopausa con carcinoma mammario metastatico a predominanza ossea e positivo per i recettori ormonali (ZAMBONEY)

Criterio di inclusione:

1. Donna in postmenopausa, definita come una donna che soddisfa uno dei seguenti criteri:

   • Età maggiore o uguale a 60 anni o
   • Età maggiore o uguale a 45 anni con amenorrea superiore a 12 mesi con utero intatto o
   • Livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale o
   • Dopo aver subito una ovariectomia bilaterale
2. Carcinoma mammario metastatico con solo osso confermato radiologicamente o metastasi ossee predominanti non considerato suscettibile di trattamento curativo.
3. Evidenza di sensibilità ormonale ER+ e/o PgR+, come da standard istituzionali, nel tumore primitivo.

4. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri RECIST:

   • Lesioni ossee, che sono litiche, sclerotiche o miste (litiche + sclerotiche), in assenza di malattia misurabile come definita dai criteri RECIST o
   • Lesioni ossee, che sono litiche, sclerotiche o miste (litiche + sclerotiche), in presenza di malattia misurabile come definita dai criteri RECIST.

5. I pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri di resistenza alla terapia endocrina:

   • Progressione della malattia con tamoxifene o con un inibitore dell'aromatasi come terapia di prima o seconda linea per la malattia metastatica o
   • Sviluppo di malattia metastatica durante il trattamento con tamoxifene o un inibitore dell'aromatasi nel contesto adiuvante o
   • Progressione della malattia dopo l'interruzione della precedente terapia endocrina adiuvante.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con fulvestrant o ZACTIMA.
2. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di fulvestrant e/o ZACTIMA.
3. Ha ricevuto più di una linea di chemioterapia sistemica per carcinoma mammario metastatico.
4. Ha ricevuto chemioterapia negli ultimi 14 giorni (+ 2 giorni).
5. Ha ricevuto radioterapia negli ultimi 14 giorni (+ 2 giorni).
6. Ha subito un intervento chirurgico maggiore negli ultimi 21 giorni o ha subito un intervento chirurgico maggiore eseguito> 21 giorni prima dello screening e la ferita rimane non cicatrizzata.
7. Ha ricevuto agonisti LH-RH negli ultimi 4 mesi.
8. Precedente trattamento con inibitori del VEGF (consentito l'uso precedente di AVASTIN).
9. - Tumore maligno sistemico in corso o precedentemente attivo entro 3 anni prima della randomizzazione (diverso dal carcinoma mammario o carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, dell'utero o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle).
10. Presenza di malattia viscerale metastatica pericolosa per la vita, definita come esteso coinvolgimento epatico, o qualsiasi grado di coinvolgimento cerebrale o leptomeningeo (passato o presente), o diffusione linfangetica polmonare sintomatica. I pazienti con metastasi parenchimali polmonari discrete sono ammissibili, a condizione che la loro funzione respiratoria non sia compromessa a causa della malattia.
11. Performance status ECOG > 2.
12. Attualmente in trattamento (e non disposto a interrompere) la terapia ormonale sostitutiva.

13. Risultati di laboratorio sostenuti a:

    • Piastrine < 100 x 109 /L
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,6
    • Bilirubina totale > 1,5 volte il normale
    • ALT o AST > 2,5 volte il range normale in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o > 5 volte il range normale in presenza di metastasi epatiche. Non sono consentiti più di tre nuovi test durante il periodo di screening.
14. Livello di potassio al di fuori del range normale, nonostante l'integrazione; calcio sierico (o ionizzato o aggiustato per l'albumina) o magnesio al di sotto del limite inferiore del range normale nonostante l'integrazione o la clearance della creatinina < 30 ml/min.

15. Storia di:

    • Diatesi emorragica (es. coagulazione intravascolare disseminata [DIC], carenza di fattori della coagulazione) o
    • Terapia anticoagulante a lungo termine (diversa dalla terapia antipiastrinica).
16. Qualsiasi grave condizione concomitante che rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, ad es. grave compromissione renale o epatica o condizioni respiratorie o cardiache attualmente instabili o non compensate, infezione in corso o attiva, iperparatiroidismo primario non trattato o malattia psichiatrica che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
17. Aspettativa di vita prevista inferiore a sei mesi.
18. Trattamento farmacologico non approvato/sperimentale nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione.
19. Evento cardiovascolare significativo (ad es. infarto del miocardio, sindrome della vena cava superiore), classificazione della malattia cardiaca della New York Heart Association (NYHA) (Appendice II) > Classe II entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio, o presenza di malattia cardiaca che, a parere di lo sperimentatore aumenta il rischio di aritmia ventricolare.
20. Storia di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali (PVC), bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare o fibrillazione atriale incontrollata) che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 o 4 NCI CTCAE) o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. La fibrillazione atriale, controllata con farmaci, non è esclusa.
21. Sindrome congenita del QT lungo o parente di 1° grado con morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni.
22. Prolungamento dell'intervallo QT con altri farmaci che richiedevano l'interruzione di quel farmaco.
23. Presenza di blocco di branca sinistro (BBSB).
24. QTc con correzione di Bazett misurabile a > 480 msec all'ECG di screening. (Nota: se un paziente ha un QTc > 480 msec all'ECG di screening, l'ECG di screening può essere ripetuto due volte (a distanza di almeno 24 ore). Il QTc medio dei tre ECG di screening deve essere < 480 msec affinché il paziente sia idoneo per lo studio). I pazienti che stanno ricevendo un farmaco che presenta un rischio di prolungamento dell'intervallo QTc (vedere Appendice III, Tabella 2) sono esclusi se l'intervallo QTc è > 460 msec.
25. Ipertensione non controllata dalla terapia medica (pressione arteriosa sistolica > 160 millimetri di mercurio (mmHg) o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg).
26. Farmaci concomitanti che sono potenti induttori (rifampicina, rifabutina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni) della funzione del CYP3A4.
27. Non accessibile per il trattamento e il follow-up.
28. Mancato rilascio del consenso informato.