Ursodiol, quimioterapia combinada y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV
Estudio de fase I de ácido ursodesoxicólico (ursodiol) en combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina, oxaliplatino y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico
FUNDAMENTO: Los medicamentos utilizados en la quimioterapia, como el ursodiol, el oxaliplatino, la leucovorina y el fluorouracilo, funcionan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o evitando que se dividan. Los anticuerpos monoclonales, como bevacizumab, pueden bloquear el crecimiento tumoral de diferentes maneras. Algunos bloquean la capacidad de crecimiento y propagación de las células tumorales. Otros encuentran células tumorales y ayudan a destruirlas o les llevan sustancias que matan tumores. Bevacizumab también puede detener el crecimiento del cáncer colorrectal al bloquear el flujo de sangre al tumor. Administrar ursodiol junto con leucovorina cálcica, fluorouracilo, oxaliplatino y bevacizumab puede ser un tratamiento eficaz para el cáncer colorrectal.
PROPÓSITO: Este ensayo de fase I está estudiando los efectos secundarios y la mejor dosis de ursodiol cuando se administra junto con quimioterapia combinada y bevacizumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en etapa IV.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
- Biológico: bevacizumab
- Droga: Régimen FOLFOX
- Droga: fluorouracilo
- Droga: leucovorina cálcica
- Droga: oxaliplatino
- Droga: ursodiol
- Genético: Análisis de ARN
- Genético: análisis de expresión génica
- Genético: reacción en cadena de la polimerasa
- Genético: transferencia occidental
- Otro: método de tinción inmunohistoquímica
- Otro: análisis de biomarcadores de laboratorio
- Otro: estudio farmacológico
- Procedimiento: tomografía por emisión de positrones (PET)
Descripción detallada
OBJETIVOS:
Primario
- Determinar la dosis activa y/o la dosis máxima tolerada de ursodiol cuando se administra en combinación con fluorouracilo, leucovorina cálcica, oxaliplatino (régimen FOLFOX) y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.
- Determinar la farmacocinética del ursodiol cuando se administra con este régimen.
Secundario
- Determinar los efectos metabólicos sistémicos de la activación del ursodiol del receptor X farnesoide del receptor nuclear (FXR) en el metabolismo de la glucosa y los lípidos.
- Desarrollar ensayos para detectar la activación de FXR por ursodiol.
- Identificar y evaluar posibles biomarcadores séricos de activación de FXR.
- Determinar genes regulados por activación de FXR en tejidos diana.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de ursodiol.
Los pacientes reciben ursodiol oral dos veces al día los días 1-28 (días -6 a 28 del curso 1), leucovorina cálcica por vía intravenosa (IV) durante 2 horas los días 1 y 15, fluorouracilo IV durante 46 horas los días 1-2 y 15- 16 y oxaliplatino IV durante 2 horas y bevacizumab IV durante 30-90 minutos los días 1 y 15. Los cursos se repiten cada 4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
La muestra de sangre se recoge periódicamente para estudios farmacocinéticos. Las muestras también se analizan para determinar el papel del receptor X farnesoide del receptor nuclear (FXR) en la captación y el metabolismo de la glucosa utilizando imágenes de exploración PET, una prueba de tolerancia oral a la glucosa y los niveles de HbA1c; los efectos de la activación de FXR sobre el metabolismo de los lípidos; y un marcador de respuesta a la activación de FXR mediante transferencia Western. Los bloques de tejido tumoral embebidos en parafina fijados en formalina disponibles se analizan para determinar la expresión de FXR a través de IHC; expresión de genes diana de FXR conocidos mediante análisis de ARN y PCR en tiempo real; y expresión de genes implicados en el metabolismo de la glucosa.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010-3000
- City of Hope Medical Center
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-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado comprobado por biopsia
- Estado de rendimiento de Karnofsky >= 80
- Terapia previa completada al menos 3 semanas antes del inicio del tratamiento del protocolo con recuperación de cualquier efecto secundario
- Albúmina sérica y prealbúmina dentro de los límites normales
- Alanina aminotransferasa (ALT) dentro de 3 veces el límite superior de lo normal
- Fosfatasa alcalina dentro de 3 veces el límite superior de lo normal
- Bilirrubina sérica dentro de los límites normales
- Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/ul
- Creatinina sérica dentro de 1,5 veces el límite superior de lo normal
- Capacidad para comprender y firmar un consentimiento informado aprobado por la junta de revisión institucional (IRB)
- Capacidad para usar métodos anticonceptivos apropiados y sin evidencia de embarazo en pacientes con potencial reproductivo
Criterio de exclusión:
- Condición médica o psiquiátrica importante que haría que el tratamiento no fuera seguro
- Uso de esteroides sistémicos dentro de los 7 días desde el inicio del ensayo
- Mujeres en lactancia
- Pacientes incapaces de cumplir con los estudios relacionados con el protocolo y el seguimiento.
- Pérdida de peso superior al 10% en los últimos 6 meses
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento (ursodiol, quimioterapia combinada, bevacizumab)
Los pacientes reciben ursodiol oral dos veces al día los días 1 a 28 (días -6 a 28 del curso 1), leucovorina cálcica IV durante 2 horas los días 1 y 15, fluorouracilo IV durante 46 horas los días 1-2 y 15-16, y oxaliplatino IV durante 2 horas y bevacizumab IV durante 30-90 minutos los días 1 y 15.
Los cursos se repiten cada 4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
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5 mg/kg IV los días 1 y 15 de cada ciclo de tratamiento de 28 días
Leucovorina, 5-FU y Oxaliplatino
Bolo IV de 400 mg/m2 inmediatamente después de leucovorina en los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Luego, infusión continua IV de 2,4 g/m2 durante 46 horas inmediatamente después de la dosis en bolo en los días 1 y 2 y 15 y 16 de un ciclo de tratamiento de 28 días
Perfusión IV de 400 mg/m2 durante 2 horas en los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Perfusión IV de 85 mg/m2 durante 2 horas en los días 1 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.
Aumento de la dosis en cohortes (3 pacientes/cohorte) desde una dosis inicial de 125 mg PO BID hasta 625 mg PO BID a partir del Día -6 a partir de la infusión de bevacizumab y FOLFOX continuando durante la duración del tratamiento.
Análisis sobre tejidos de descarte
Determinado en tejidos normales y malignos en pacientes sometidos a resección quirúrgica después del tratamiento en este ensayo
Análisis sobre tejidos de descarte
Determinado en sangre recolectada en el Día -6, Día 0 y Día 7 (1 semana después del primer ciclo de quimioterapia) desde el tratamiento y al final del tratamiento
Realizado sobre bloques tumorales del primario y las metástasis de los pacientes en estudio
Realizado en sangre recolectada en el Día -6, Día 0 y Día 7 (1 semana después del primer ciclo de quimioterapia) desde el tratamiento y al final del tratamiento
Día 0, día 7 antes del tratamiento, 1/2 hora después del inicio del tratamiento, 1, 2, 3, 4 y 8 horas después del inicio del tratamiento.
Los pacientes se someterán a imágenes de exploración PET como parte de su estadificación original o al inicio del estudio.
Si la PET se realizó más de 2 semanas antes del Día 0 del tratamiento del estudio, se realizará una PET el Día 0. En cualquier caso, se realizará una PET cuando el paciente complete el tratamiento.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada de ursodiol
Periodo de tiempo: 28 días desde el inicio del tratamiento
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28 días desde el inicio del tratamiento
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Toxicidades evaluadas por NCI CTCAE 3.0
Periodo de tiempo: 28 días después del último ciclo de tratamiento
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28 días después del último ciclo de tratamiento
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Supervivencia
Periodo de tiempo: 2 años después del tratamiento
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2 años después del tratamiento
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Tiempo al fracaso
Periodo de tiempo: 2 años después del tratamiento
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2 años después del tratamiento
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Farmacocinética del ursodiol
Periodo de tiempo: 8 días después del inicio del tratamiento durante el curso 1
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8 días después del inicio del tratamiento durante el curso 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lily L. Lai, MD, City of Hope Medical Center
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
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- Neoplasias del Sistema Digestivo
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- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
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- Antimetabolitos, Antineoplásicos
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- Micronutrientes
- Agentes protectores
- Inhibidores de la angiogénesis
- Agentes moduladores de la angiogénesis
- Sustancias de crecimiento
- Inhibidores del crecimiento
- Antídotos
- Complejo de vitamina B
- Vitaminas
- Colagogos y coleréticos
- Oxaliplatino
- Bevacizumab
- Calcio
- Fluorouracilo
- Leucovorina
- Levoleucovorina
- Ácido ursodesoxicólico
Otros números de identificación del estudio
- 08005
- P30CA033572 (Subvención/contrato del NIH de EE. UU.)
- CHNMC-08005
- CDR0000637521 (Identificador de registro: NCI PDQ)
- NCI-2010-00926 (Identificador de registro: NCI CTRP)
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