Ursodiol, quimioterapia combinada e bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal em estágio IV
Estudo de Fase I do Ácido Ursodesoxicólico (Ursodiol) em Combinação com 5-Fluorouracil, Leucovorina, Oxaliplatina e Bevacizumabe em Pacientes com Câncer Colorretal Metastático
JUSTIFICATIVA: Drogas usadas na quimioterapia, como ursodiol, oxaliplatina, leucovorina e fluorouracil, funcionam de maneiras diferentes para interromper o crescimento de células tumorais, matando as células ou impedindo-as de se dividir. Os anticorpos monoclonais, como o bevacizumabe, podem bloquear o crescimento do tumor de diferentes maneiras. Alguns bloqueiam a capacidade das células tumorais de crescer e se espalhar. Outros encontram células tumorais e ajudam a matá-las ou carregam substâncias que matam o tumor até elas. O bevacizumab também pode interromper o crescimento do câncer colorretal, bloqueando o fluxo sanguíneo para o tumor. A administração de ursodiol juntamente com leucovorina cálcica, fluorouracil, oxaliplatina e bevacizumabe pode ser um tratamento eficaz para o câncer colorretal.
OBJETIVO: Este estudo de fase I estuda os efeitos colaterais e a melhor dose de ursodiol quando administrado em conjunto com quimioterapia combinada e bevacizumabe no tratamento de pacientes com câncer colorretal em estágio IV.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
- Biológico: bevacizumabe
- Medicamento: Regime FOLFOX
- Medicamento: fluorouracil
- Medicamento: leucovorina cálcica
- Medicamento: oxaliplatina
- Medicamento: ursodiol
- Genético: Análise de RNA
- Genético: análise de expressão gênica
- Genético: reação em cadeia da polimerase
- Genético: Western Blotting
- Outro: método de coloração imuno-histoquímica
- Outro: análise laboratorial de biomarcadores
- Outro: estudo farmacológico
- Procedimento: tomografia por emissão de pósitrons (PET)
Descrição detalhada
OBJETIVOS:
primário
- Determinar a dose ativa e/ou dose máxima tolerada de ursodiol quando administrado em combinação com fluorouracil, leucovorina cálcica, oxaliplatina (esquema FOLFOX) e bevacizumabe em pacientes com câncer colorretal metastático.
- Determinar a farmacocinética do ursodiol quando administrado com este regime.
Secundário
- Determinar os efeitos metabólicos sistêmicos da ativação do ursodiol do receptor nuclear farnesóide X (FXR) no metabolismo da glicose e lipídios.
- Desenvolver ensaios para detectar a ativação ursodiol de FXR.
- Identificar e avaliar potenciais biomarcadores séricos de ativação do FXR.
- Determinar genes regulados pela ativação de FXR em tecidos-alvo.
ESBOÇO: Este é um estudo de escalonamento de dose de ursodiol.
Os pacientes recebem ursodiol oral duas vezes ao dia nos dias 1-28 (dias -6 a 28 do curso 1), leucovorina cálcica por via intravenosa (IV) durante 2 horas nos dias 1 e 15, fluoruracil IV durante 46 horas nos dias 1-2 e 15- 16, e oxaliplatina IV durante 2 horas e bevacizumab IV durante 30-90 minutos nos dias 1 e 15. Os cursos são repetidos a cada 4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
A amostra de sangue é coletada periodicamente para estudos farmacocinéticos. As amostras também são analisadas quanto ao papel do receptor nuclear farnesóide X (FXR) na absorção e metabolismo da glicose usando imagens de PET scan, um teste oral de tolerância à glicose e níveis de HbA1c; os efeitos da ativação do FXR no metabolismo lipídico; e um marcador para resposta à ativação de FXR via western blot. Os blocos de tecido tumoral fixados em formalina e embebidos em parafina disponíveis são analisados quanto à expressão de FXR via IHC; expressão de genes-alvo FXR conhecidos via análise de RNA e PCR em tempo real; e expressão de genes envolvidos no metabolismo da glicose.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
California
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Duarte, California, Estados Unidos, 91010-3000
- City of Hope Medical Center
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Pacientes com câncer colorretal metastático avançado comprovado por biópsia
- Status de desempenho de Karnofsky >= 80
- Terapia anterior concluída pelo menos 3 semanas antes do início do tratamento do protocolo com recuperação de quaisquer efeitos colaterais
- Albumina sérica e pré-albumina dentro dos limites normais
- Alanina aminotransferase (ALT) dentro de 3 x limite superior do normal
- Fosfatase alcalina dentro de 3 x limite superior do normal
- Bilirrubina sérica dentro dos limites normais
- Contagem absoluta de neutrófilos >= 1500/ul
- Creatinina sérica dentro de 1,5 x limite superior do normal
- Capacidade de entender e assinar um consentimento informado aprovado pelo conselho de revisão institucional (IRB)
- Capacidade de usar métodos contraceptivos apropriados e nenhuma evidência de gravidez em pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo
Critério de exclusão:
- Condição médica ou psiquiátrica significativa que tornaria o tratamento inseguro
- Uso de esteroides sistêmicos dentro de 7 dias a partir do início do estudo
- mulheres que amamentam
- Pacientes incapazes de cumprir os estudos e acompanhamento relacionados ao protocolo
- Perda de peso superior a 10% nos últimos 6 meses
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Tratamento (ursodiol, quimioterapia combinada, bevacizumab)
Os pacientes recebem ursodiol oral duas vezes ao dia nos dias 1-28 (dias -6 a 28 do ciclo 1), leucovorina cálcica IV durante 2 horas nos dias 1 e 15, fluoruracil IV durante 46 horas nos dias 1-2 e 15-16 e oxaliplatina IV durante 2 horas e bevacizumab IV durante 30-90 minutos nos dias 1 e 15.
Os cursos são repetidos a cada 4 semanas na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.
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5mg/kg IV dia 1 e 15 de cada curso de tratamento de 28 dias
Leucovorina, 5-FU e Oxaliplatina
400 mg/m2 IV em bolus imediatamente após leucovorina nos dias 1 e 15 de um curso de 28 dias de tratamento.
Em seguida, infusão contínua de 2,4 gm/m2 IV durante 46 horas imediatamente após a dose em bolus nos dias 1 e 2 e 15 e 16 de um curso de 28 dias de tratamento
Infusão IV de 400 mg/m2 durante 2 horas nos dias 1 e 15 de um tratamento de 28 dias.
Infusão IV de 85 mg/m2 durante 2 horas nos dias 1 e 15 de um tratamento de 28 dias.
Escalonamento de dose em coortes (3 pacientes/coorte) de uma dose inicial de 125 mg PO BID até 625 mg PO BID começando no Dia -6 da infusão de bevacizumabe e FOLFOX continuando durante o tratamento.
Análise em tecidos de descarte
Determinado em tecidos normais e malignos em pacientes submetidos à ressecção cirúrgica após o tratamento neste estudo
Análise em tecidos de descarte
Determinado no sangue coletado no Dia -6, Dia 0 e Dia 7 (1 semana após o primeiro ciclo de quimioterapia) do tratamento e no final do tratamento
Realizado em blocos tumorais do primário e nas metástases dos pacientes em estudo
Realizado no sangue coletado no Dia -6, Dia 0 e Dia 7 (1 semana após o primeiro ciclo de quimioterapia) do tratamento e no final do tratamento
Dia 0, dia 7 antes do tratamento, 1/2 hora após o início do tratamento, 1, 2, 3, 4 e 8 horas após o início do tratamento.
Os pacientes serão submetidos a imagens de PET scan como parte de seu estadiamento original ou na linha de base.
Se o PET scan foi feito mais de 2 semanas antes do Dia 0 do tratamento do estudo, haverá um PET scan no Dia 0. Em qualquer caso, haverá um PET scan quando o paciente concluir o tratamento.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Dose máxima tolerada de ursodiol
Prazo: 28 dias a partir do início do tratamento
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28 dias a partir do início do tratamento
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Toxicidades avaliadas por NCI CTCAE 3.0
Prazo: 28 dias após o último ciclo de tratamento
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28 dias após o último ciclo de tratamento
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Sobrevivência
Prazo: 2 anos após o tratamento
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2 anos após o tratamento
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Tempo para falha
Prazo: 2 anos após o tratamento
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2 anos após o tratamento
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Farmacocinética do ursodiol
Prazo: 8 dias após o início do tratamento durante o ciclo 1
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8 dias após o início do tratamento durante o ciclo 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Lily L. Lai, MD, City of Hope Medical Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Doenças Intestinais
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- Substâncias de crescimento
- Inibidores de crescimento
- Antídotos
- Complexo de vitamina B
- Vitaminas
- Colagogos e Coleréticos
- Oxaliplatina
- Bevacizumabe
- Cálcio
- Fluorouracila
- Leucovorina
- Levoleucovorina
- Ácido Ursodesoxicólico
Outros números de identificação do estudo
- 08005
- P30CA033572 (Concessão/Contrato do NIH dos EUA)
- CHNMC-08005
- CDR0000637521 (Identificador de registro: NCI PDQ)
- NCI-2010-00926 (Identificador de registro: NCI CTRP)
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