Probióticos en pacientes con cáncer colorrectal

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

Se ha formulado la hipótesis de que la administración de bacterias probióticas afecta la composición de la microflora intestinal con la reducción de patógenos a favor de los no patógenos. Estos eventos podrían modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias y la función intestinal.

Los datos experimentales demostraron que la modulación de la función de la mucosa y la microflora entérica por Lactobacillus plantarum reduce la morbilidad y mortalidad séptica en animales. Se ha demostrado que la administración de una mezcla de probióticos es más eficaz que los antibióticos para curar la reservoritis en humanos.

Dado que los pacientes sometidos a operaciones colorrectales tienen un alto riesgo de desarrollar infecciones debido a la contaminación intraoperatoria con contenido enteral y la ocurrencia de translocación bacteriana, el cambio de la microflora intestinal mediante la administración de lactobacilos puede resultar en importantes ventajas para reducir el riesgo de complicaciones intraoperatorias y postoperatorias. septicemia.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Evaluar si la administración preoperatoria de probióticos para el reacondicionamiento de la mucosa puede resultar en la adherencia a la mucosa colónica y el cambio de la microflora intestinal, y puede modular las respuestas inmunitarias e inflamatorias y la función intestinal.

DISEÑO EXPERIMENTAL Y MÉTODOS

Diseño general y métodos de control Diseño de estudio prospectivo, aleatorizado y doble ciego.

Centros Departamento de Cirugía, Universidad San Raffaele, Milán, Italia Departamento de Cirugía, Hospital San Gerardo, Universidad de Milano-Bicocca, Italia

Número de Sujetos/asignación a Grupos de Fórmula En estos departamentos alrededor de 50 pacientes son operados por enfermedad colorrectal anualmente con abordaje laparoscópico. Todos estos pacientes son candidatos potenciales para participar en el estudio. Se espera que al menos el 80% de los pacientes estén de acuerdo con la participación, mientras que durante el curso del estudio se espera que alrededor del 25% de los participantes se retiren. Durante el procedimiento de admisión se comprueban los criterios de inclusión y exclusión. Los pacientes elegibles son informados sobre los objetivos, los antecedentes y el diseño del estudio. Cuando el paciente ha dado su consentimiento para participar en el estudio, se evalúa el estado preoperatorio. Luego, los pacientes se incluyen en la población de estudio y se asignan aleatoriamente a uno de los tratamientos. Durante la cirugía, se verifican los criterios de exclusión intraoperatorios y los pacientes no elegibles se excluyen de estudios adicionales. Cada grupo consta de 15 pacientes para asegurar que al final del estudio 10 pacientes por grupo habrán completado el estudio.

Grupos:

A: dosis alta de probióticos (activo) en comparación con B: dosis baja de probióticos (control) y C: vehículo (placebo)

Régimen de dosificación ??

Esquema de dosificación:

Preoperatorio del día 5 al 1. Postoperatorio del día 3 al 8. Las tres preparaciones se darán 3 veces al día (intervalo de 6 horas).

Duración del estudio 6 meses

CALENDARIO DE EVALUACIONES

Día -6 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

S

I I I I I MB MB MB MB MB GF GF GF GF GF GF GF GF GF GF

S = seleccionar e informar a los pacientes I = datos inmunológicos-inflamatorios MB = datos microbiológicos GF = función gastrointestinal, pH fecal.

Datos inmunológicos- inflamatorios:

DHR, subconjunto de linfocitos (CD3, CD4, CD8, NK), niveles séricos de IgA, PCR, IL-6, lactato.

Número y subconjunto de linfocitos intestinales. Respuesta in vitro de linfocitos y macrófagos a mitógenos y LPS.

Datos microbiológicos:

Cultivo cuantitativo y cualitativo de heces y mucosa colónica (recuento total de aerobios y anaerobios, recuento de aerobios gramnegativos y positivos)

• Durante la cirugía se recolectarán dos muestras de mucosa para evaluación microscópica (prueba de adherencia) y microbiológica de la presencia de probiótico en la mucosa. Además, se recolectarán los ganglios linfáticos del mesenterio para análisis microbiológicos para evaluar la translocación.

Parámetros intraoperatorios:

Duración de la cirugía, pérdida de sangre, transfusión (cantidad y tipo), contaminación abdominal.

Función gastrointestinal:

Observación clínica relacionada con síntomas gastrointestinales y patrón de defecación

Medicamentos y tratamientos concomitantes Todos los pacientes recibirán profilaxis antibiótica con cefotetan 2gr 30 minutos antes de la cirugía (toma única) y preparación intestinal con solución isoosmótica y enema el día antes de la cirugía.

PARÁMETROS DE ESTUDIO

Eficacia

Parámetros de eficacia primaria

• evaluación morfológica y microbiológica de la microflora colónica
• función gastrointestinal

Parámetros de eficacia secundarios

• respuesta inmune e inflamatoria
• translocación bacteriana

Acontecimiento adverso

Todos los eventos adversos encontrados durante el estudio se informarán en el Formulario de informe de caso. Un evento adverso es cualquier cambio adverso desde el inicio, incluida la enfermedad intercurrente, que ocurre durante el curso del estudio después de que se haya iniciado el tratamiento, ya sea que se considere relacionado con el tratamiento o no.

Cegamiento y aleatorización

Las tres fórmulas de estudio están ciegas entre sí. Tanto las investigaciones como los pacientes serán cegados.

La aleatorización de los pacientes en tres grupos se realiza con el programa informático de aleatorización "Random". De esta forma, los números de pacientes se asignan aleatoriamente al grupo "fórmula activa", "fórmula de placebo" o "fórmula de control".

Dentro de los tres grupos, la aleatorización se realiza en bloques de 10 números de pacientes. Por grupo de estudio se utilizan tres letras que se asignan aleatoriamente a los números de paciente.

Ellos pueden romper la lista de aleatorización en caso de un evento adverso.

Formulación y Envasado

La formulación de las fórmulas de prueba será en sobre

dispensación

El investigador es responsable del almacenamiento de las fórmulas del estudio durante el tiempo del estudio. Los sobres deben conservarse refrigerados hasta el momento de su distribución. Durante el tiempo real que el paciente toma la fórmula del estudio no se requiere refrigeración de los sobres. El investigador es responsable de la entrega de las fórmulas del estudio en el orden del número de paciente.

Se mantendrá un registro dispensario de la fórmula de estudio emitida y de cualquier material devuelto.

Preparación, Administración y Dosificación de fórmulas de prueba

Ruta

Antes y después de la operación el suplemento se consume por vía oral.

Protocolo de administración Durante los 5 días preoperatorios más alimentación hospitalaria de libre elección, y después de la cirugía del día 3 al 8.

Evaluación de Cumplimiento

El investigador tendrá mucho cuidado de que los pacientes cumplan con las condiciones establecidas para el estudio, a fin de evitar retiros innecesarios por incumplimiento.

RETIRO DE SUJETOS DEL ESTUDIO

Los sujetos tienen derecho a retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. El investigador también tiene derecho a retirar sujetos del estudio en caso de enfermedad intercurrente, eventos adversos, fracaso del tratamiento después de un procedimiento prescrito, violación de protocolos, cura, razones administrativas u otras razones. Todos los interesados ​​entienden que una tasa excesiva de retiros puede hacer que el estudio no se pueda interpretar: por lo tanto, se debe evitar el retiro innecesario de sujetos. Si los sujetos deciden retirarse, se harán todos los esfuerzos para completar e informar la observación de la manera más completa posible. Se debe realizar una evaluación final completa en el momento del retiro del paciente con una explicación de por qué los sujetos fueron retirados del estudio.

Si el motivo de la eliminación de un paciente del estudio es un evento adverso o un resultado anormal de una prueba de laboratorio, el evento o prueba específico principal también se registrará en el Formulario de informe de caso. En caso de una emergencia cuando la condición del paciente requiera conocimiento del tratamiento de prueba, la etiqueta puede abrirse para determinar la naturaleza de la fórmula de prueba dispensada. CUALQUIER CÓDIGO ROTO SERÁ CLARAMENTE JUSTIFICADO Y EXPLICADO MEDIANTE UN COMENTARIO EN EL FORMULARIO DE DENUNCIA DE CASO, junto con los datos en los que se rompió el código.

POLÍTICA DE REEMPLAZO

Los pacientes que se retiren del estudio serán reemplazados si es necesario.

CRITERIOS PARA LA EXCLUSIÓN DE LOS DATOS DE LOS SUJETOS DEL ANÁLISIS DE LOS PARÁMETROS DEL ESTUDIO

• Exclusión intraoperatoria
• Amplia evidencia de incumplimiento.

Prueba de hipótesis

H0: Las bacterias probióticas no afectan la microbiología de la mucosa intestinal y la función gastrointestinal de las heces, los parámetros inmunológicos o inflamatorios en comparación con el control o el placebo.

H1: Las bacterias probióticas disminuyen significativamente el número de patógenos adheridos y en las heces mejoran la función gastrointestinal y/o los parámetros inmunológicos y/o los parámetros inflamatorios en comparación con el control o el placebo.