Probiotika hos kolorektal kreftpasienter

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

Administrering av probiotiske bakterier har blitt antatt å påvirke sammensetningen av tarmmikrofloraen med reduksjon av patogener til fordel for ikke-patogener. Disse hendelsene kan modulere immun- og inflammatoriske responser og tarmfunksjonen.

Eksperimentelle data viste at moduleringen av slimhinnefunksjonen og enterisk mikroflora av Lactobacillus plantarum reduserer septisk morbiditet og dødelighet hos dyr. Administrering av en blanding av probiotika har vist seg å være mer effektiv enn antibiotika for å kurere pouchitt hos mennesker.

Siden pasienter som gjennomgår kolorektale operasjoner har høy risiko for å utvikle infeksjoner på grunn av intraoperativ kontaminasjon med enteralt innhold og forekomst av bakteriell translokasjon, kan endring av tarmmikrofloraen ved å gi laktobaciller resultere i viktige fordeler for å redusere risikoen for intraoperative komplikasjoner og postoperative sepsis.

MÅL FOR STUDIEN

For å evaluere om preoperativ administrering av slimhinnerekondisjonering med probiotika kan føre til adherens til tykktarmsslimhinnen og endring av tarmmikrofloraen, og kan modulere immun- og inflammatorisk respons og tarmfunksjon.

EKSPERIMENTELL DESIGN OG METODER

Overordnet design og kontrollmetoder Prospektiv, randomisert, dobbeltblind studiedesign.

Sentre Institutt for kirurgi, San Raffaele University, Milano, Italia Institutt for kirurgi, San Gerardo sykehus, Universitetet i Milano-Bicocca, Italia

Antall emner/oppdrag til formelgrupper I disse avdelingene opereres ca. 50 pasienter for kolorektal sykdom årlig med laparoskopisk tilnærming. Alle disse pasientene er potensielle kandidater til å delta i studien. Det forventes at minst 80 % av pasientene vil være enige i deltakelse, mens det i løpet av studien forventes at ca. 25 % av deltakerne vil trekke seg. Under inntaksprosedyren kontrolleres inklusjons- og eksklusjonskriteriene. Kvalifiserte pasienter informeres om mål, bakgrunn og utforming av studien. Når pasienten har gitt sitt samtykke til å delta i studien, vurderes preoperativ status. Pasientene inkluderes deretter i studiepopulasjonen og tildeles tilfeldig til en av behandlingene. Under operasjonen blir de intraoperative eksklusjonskriteriene kontrollert og ikke-kvalifiserte pasienter ekskludert fra videre studier. Hver gruppe består av 15 pasienter for å sikre at ved slutten av studien vil 10 pasienter per gruppe ha fullført studien.

Grupper:

A: høy dose probiotika (aktiv) sammenlignet med B: lav dose probiotika (kontroll) og C: bærer (placebo)

Doseringsregime ??

Doseringsskjema:

Preoperativ dag 5 til 1. Postoperativ dag 3 til 8. De tre preparatene gis 3 ganger per dag (6 timers intervall).

Studiets varighet 6 måneder

TIDSPLAN FOR VURDERINGER

Dag -6 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

S

I I I I I MB MB MB MB MB MB GF GF GF GF GF GF GF GF GF GF

S = velg og informer pasienter I = immunologisk- inflammatoriske data MB = mikrobiologiske data GF= gastrointestinal funksjon, fekal pH.

Immunologisk-inflammatoriske data:

DHR, lymfocyttundergruppe (CD3, CD4, CD8, NK), IgA-serumnivåer, CRP, IL-6, laktat.

Antall og undergruppe av intestinale lymfocytter. In vitro-respons av lymfocytter og makrofager på mitogener og LPS.

Mikrobiologiske data:

Kvantitativ og kvalitativ kultur av avføring og tykktarmsslimhinne (aerobt og anaerobt totalt antall, aerobt gram negativt og positivt antall)

• Under operasjonen vil to slimhinneprøver bli samlet inn for mikroskopisk (adherenstest) og mikrobiologisk evaluering av tilstedeværelsen av probiotika på slimhinnen. Dessuten vil lymfeknuter i mesenteriet høstes for mikrobiologisk analyse for å vurdere translokasjon.

Intraoperative parametere:

Varighet av operasjonen, blodtap, transfusjon (mengde og type), abdominal kontaminering.

Gastrointestinal funksjon:

Klinisk observasjon knyttet til gastrointestinale symptomer og avføringsmønster

Samtidig medisinering og behandlinger Alle pasienter vil få en antibiotikaprofylakse med cefotetan 2gr 30 minutter før operasjon (enkeltskudd) og tarmpreparering med iso-osmotisk løsning og klyster dagen før operasjon.

STUDIEPARAMETRE

Effektivitet

Primære effektivitetsparametere

• morfologisk og mikrobiologisk evaluering av kolonmikrofloraen
• gastrointestinal funksjon

Sekundære effektivitetsparametere

• immun- og inflammatorisk respons
• bakteriell translokasjon

Uønsket hendelse

Alle uønskede hendelser som oppstår under studien vil bli rapportert på Case Report Form. En uønsket hendelse er enhver uønsket endring fra baseline, inkludert interkurrent sykdom, som oppstår i løpet av studien etter at behandlingen har startet, enten den anses relatert til behandling eller ikke.

Blinding og randomisering

De tre studieformlene er blendet mot hverandre. Både forskere og pasienter vil bli blindet.

Randomisering av pasienter i tre grupper utføres med datarandomiseringsprogrammet «Random». På denne måten tildeles pasientnummer tilfeldig til gruppen "aktiv formel", "placebo fromula" eller "kontrollformel.

Innenfor de tre gruppene gjøres randomisering i blokker med 10 pasientnummer. Per studiegruppe brukes tre bokstaver som tildeles tilfeldig til pasientnummeret.

Randomiseringslisten kan brytes av dem i tilfelle en uønsket hendelse.

Formulering og emballasje

Formuleringen av prøveformlene vil være i pose

Utlevering

Utforskeren er ansvarlig for oppbevaring av studieformlene i løpet av studietiden. Posene må oppbevares i kjøleskap til utdelingstidspunktet. I løpet av den faktiske tiden pasienten tar studieformelen er det ikke nødvendig med nedkjøling av poser. Utforskeren er ansvarlig for utleveringen av studieformlene i rekkefølgen til pasientnummeret.

En dispensasjonsjournal over utstedt studieformel og eventuelt returnert materiale vil bli oppbevart.

Forberedelse, administrering og dosering av testformler

Rute

Før og etter operasjonen inntas tilskuddet oralt.

Administrasjonsprotokoll For 5 preoperative dager i tillegg til fritt valg av sykehusmat, og etter operasjon fra dag 3 til 8.

Vurdering av samsvar

Utforskeren vil passe på at pasientene overholder vilkårene som er satt for studien, for å forhindre unødvendig tilbaketrekking på grunn av manglende overholdelse.

UTTAKING AV FAG FRA STUDIE

Forsøkspersonene har rett til å trekke seg fra studien når som helst uansett årsak. Utforskeren har også rett til å trekke forsøkspersoner fra studien ved samtidig sykdom, uønskede hendelser, behandlingssvikt etter foreskrevet prosedyre, brudd på protokoller, helbredelse, administrative årsaker eller andre årsaker. Det er forstått av alle berørte at en for høy tilbaketrekningsrate kan gjøre studien utolkbar: derfor bør unødvendig tilbaketrekking av forsøkspersoner unngås. Dersom forsøkspersonene bestemmer seg for å trekke seg, vil alle anstrengelser gjøres for å fullføre og rapportere observasjonen så grundig som mulig. En fullstendig sluttevaluering på tidspunktet for tilbaketrekning av pasienten bør gjøres med en forklaring på hvorfor forsøkspersonene ble trukket fra studien.

Hvis årsaken til fjerning av en pasient fra studien er en uønsket hendelse eller et unormalt laboratorietestresultat, vil den viktigste spesifikke hendelsen eller testen også bli registrert på saksrapportskjemaet. I nødstilfelle når pasientens tilstand krever kunnskap om testbehandlingen, kan etiketten åpnes for å bestemme arten av testformelen som dispenseres. ENHVER KNUST KODE VIL BLI KLART BEGRUNDET OG FORKLART VED EN KOMMENTAR PÅ SAKSRAPPORTSKJEMAET, sammen med dataene der koden ble brutt.

ERSTATTNINGSPOLITIK

Pasienter som trekker seg fra studien vil bli erstattet om nødvendig.

KRITERIER FOR UTSLUTNING AV PROJEKTERS DATA FRA ANALYSER AV STUDIEPARAMETRE

• Intraoperativ eksklusjon
• Omfattende bevis på manglende samsvar.

Hypotesetesting

H0: Probiotiske bakterier påvirker ikke mikrobiologien til tarmslimhinnen og avføringens gastrointestinale funksjon, immunologiske eller inflammatoriske parametere sammenlignet med kontroll eller placebo.

H1: Probiotiske bakterier reduserer signifikant antall adherente og avføringspatogener forbedrer gastrointestinal funksjon og/eller immunologiske parametere og/eller inflammatoriske parametere sammenlignet med kontroll eller placebo.