Probiotici nei pazienti con cancro del colon-retto

CONTESTO E RAZIONALE

È stato ipotizzato che la somministrazione di batteri probiotici influisca sulla composizione della microflora intestinale con riduzione dei patogeni a favore dei non patogeni. Questi eventi potrebbero modulare le risposte immunitarie e infiammatorie e la funzione intestinale.

I dati sperimentali hanno dimostrato che la modulazione della funzione della mucosa e della microflora enterica da parte del Lactobacillus plantarum riduce la morbilità settica e la mortalità negli animali. La somministrazione di un mix di probiotici si è dimostrata più efficace degli antibiotici per curare la pouchite nell'uomo.

Poiché i pazienti sottoposti a operazioni colorettali hanno un rischio elevato di sviluppare infezioni dovute alla contaminazione intraoperatoria con contenuto enterale e all'avvenimento di traslocazione batterica, la modifica della microflora intestinale, somministrando lattobacilli può comportare importanti vantaggi per ridurre il rischio di complicanze intraoperatorie e postoperatorie sepsi.

OBIETTIVI DELLO STUDIO

Valutare se la somministrazione preoperatoria del ricondizionamento della mucosa mediante probiotici può provocare aderenza alla mucosa del colon e cambiamento della microflora intestinale e può modulare le risposte immunitarie e infiammatorie e la funzione intestinale.

PROGETTAZIONE E METODI SPERIMENTALI

Disegno generale e metodi di controllo Disegno dello studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco.

Centri Dipartimento di Chirurgia, Università San Raffaele, Milano, Italia Dipartimento di Chirurgia, Ospedale San Gerardo, Università di Milano-Bicocca, Italia

Numero di soggetti/assegnazione ai Gruppi Formula In questi reparti circa 50 pazienti vengono operati annualmente per patologia colorettale con approccio laparoscopico. Tutti questi pazienti sono potenziali candidati a partecipare allo studio. Si prevede che almeno l'80% dei pazienti sarà d'accordo con la partecipazione, mentre nel corso dello studio si prevede che circa il 25% dei partecipanti si ritirerà. Durante la procedura di assunzione vengono verificati i criteri di inclusione ed esclusione. I pazienti eleggibili vengono informati sugli obiettivi, sullo sfondo e sul disegno dello studio. Quando il paziente ha dato il proprio consenso a partecipare allo studio, viene valutato lo stato preoperatorio. I pazienti vengono quindi inclusi nella popolazione dello studio e assegnati in modo casuale a uno dei trattamenti. Durante l'intervento chirurgico vengono verificati i criteri di esclusione intraoperatoria e i pazienti non idonei vengono esclusi da ulteriori studi. Ogni gruppo è composto da 15 pazienti per garantire che alla fine dello studio 10 pazienti per gruppo abbiano completato lo studio.

Gruppi:

A: alta dose di probiotici (attivi) rispetto a B: bassa dose di probiotici (controllo) e C: veicolo (placebo)

Regime di dosaggio ??

Schema di dosaggio:

Dal 5° al 1° giorno preoperatorio. Dal 3° all'8° giorno postoperatorio. Le tre preparazioni verranno somministrate 3 volte al giorno (intervallo di 6 ore).

Durata dello studio 6 mesi

CALENDARIO DELLE VALUTAZIONI

Giorno -6 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

S

I I I I I MB MB MB MB MB GF GF GF GF GF GF GF GF GF

S = selezionare e informare i pazienti I = dati immunologico-infiammatori MB = dati microbiologici GF= funzione gastrointestinale, pH fecale.

Dati immunologici-infiammatori:

DHR, sottogruppo di linfociti (CD3, CD4, CD8, NK), livelli sierici di IgA, CRP, IL-6, lattato.

Numero e sottoinsieme dei linfociti intestinali. Risposta in vitro di linfociti e macrofagi a mitogeni e LPS.

Dati microbiologici:

Coltura quantitativa e qualitativa delle feci e della mucosa del colon (conta totale aerobica e anaerobica, conta aerobica Gram-negativi e positivi)

• Durante l'intervento chirurgico verranno prelevati due campioni di mucosa per la valutazione microscopica (test di aderenza) e microbiologica della presenza di probiotici sulla mucosa. Inoltre, i linfonodi del mesentere saranno prelevati per analisi microbiologiche per valutare la traslocazione.

Parametri intraoperatori:

Durata dell'intervento, perdita di sangue, trasfusione (quantità e tipo), contaminazione addominale.

Funzione gastrointestinale:

Osservazione clinica correlata ai sintomi gastrointestinali e al modello di defecazione

Farmaci e trattamenti concomitanti Tutti i pazienti riceveranno una profilassi antibiotica con cefotetan 2gr 30 minuti prima dell'intervento (iniezione singola) e preparazione intestinale con soluzione isoosmotica e clistere il giorno prima dell'intervento.

PARAMETRI DI STUDIO

Efficacia

Parametri primari di efficacia

• valutazione morfologica e microbiologica della microflora del colon
• funzione gastrointestinale

Parametri di efficacia secondari

• risposta immunitaria e infiammatoria
• traslocazione batterica

Evento avverso

Tutti gli eventi avversi riscontrati durante lo studio saranno riportati sul Case Report Form. Un evento avverso è qualsiasi cambiamento avverso rispetto al basale, inclusa la malattia intercorrente, che si verifica durante il corso dello studio dopo l'inizio del trattamento, indipendentemente dal fatto che sia considerato correlato al trattamento o meno.

Accecamento e randomizzazione

Le tre formule di studio sono accecate l'una verso l'altra. Sia i ricercatori che i pazienti saranno accecati.

La randomizzazione dei pazienti in tre gruppi viene eseguita con il programma di randomizzazione del computer "Random". In questo modo i numeri dei pazienti vengono assegnati in modo casuale al gruppo "formula attiva", "formula placebo" o "formula di controllo".

All'interno dei tre gruppi la randomizzazione viene effettuata in blocchi di 10 numeri di pazienti. Per gruppo di studio vengono utilizzate tre lettere che vengono assegnate a caso ai numeri dei pazienti.

L'elenco di randomizzazione può essere rotto da loro in caso di un evento avverso.

Formulazione e confezionamento

La formulazione delle formule di prova sarà in bustina

Erogazione

Lo sperimentatore è responsabile dell'archiviazione delle formule dello studio durante il periodo dello studio. Le bustine devono essere conservate in frigorifero fino al momento della consegna. Durante il tempo effettivo in cui il paziente assume la formula dello studio non è richiesta la refrigerazione delle bustine. Lo sperimentatore è responsabile della consegna delle formule dello studio nell'ordine del numero del paziente.

Verrà conservato un registro dispensario della formula di studio rilasciata e dell'eventuale materiale restituito.

Preparazione, Somministrazione e Dosaggio delle formule test

Itinerario

Prima e dopo l'operazione il supplemento viene consumato per via orale.

Protocollo di somministrazione Per 5 giorni preoperatori oltre a una scelta libera di cibo ospedaliero e dopo l'intervento dal giorno 3 all'8.

Valutazione della conformità

Lo sperimentatore si prenderà molta cura che i pazienti rispettino le condizioni stabilite per lo studio, al fine di prevenire il ritiro non necessario a causa della non conformità.

RITIRO DEI SOGGETTI DAGLI STUDI

I soggetti hanno il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Lo sperimentatore ha anche il diritto di ritirare i soggetti dallo studio in caso di malattia intercorrente, eventi avversi, fallimento del trattamento dopo una procedura prescritta, violazione dei protocolli, cura, motivi amministrativi o altri motivi. Resta inteso da tutti gli interessati che un tasso eccessivo di ritiro può rendere lo studio non interpretabile: pertanto, il ritiro non necessario dei soggetti dovrebbe essere evitato. Se i soggetti decidono di ritirarsi, verrà fatto tutto il possibile per completare e riportare l'osservazione nel modo più completo possibile. Una valutazione finale completa al momento del ritiro del paziente dovrebbe essere effettuata con una spiegazione del motivo per cui i soggetti sono stati ritirati dallo studio.

Se il motivo dell'esclusione di un paziente dallo studio è un evento avverso o un risultato anormale dei test di laboratorio, il principale evento specifico o test sarà registrato anche sul Case Report Form. In caso di emergenza quando le condizioni del paziente richiedono la conoscenza del trattamento del test, l'etichetta può essere aperta per determinare la natura della formula del test erogata. QUALSIASI CODICE NON VIOLATO SARÀ CHIARAMENTE GIUSTIFICATO E SPIEGATO DA UN COMMENTO SUL MODULO DI SEGNALAZIONE DEL CASO, insieme ai dati sui quali il codice è stato violato.

POLITICA DI SOSTITUZIONE

I pazienti che si ritirano dallo studio saranno sostituiti se necessario.

CRITERI DI ESCLUSIONE DEI DATI DEI SOGGETTI DALLE ANALISI DEI PARAMETRI DI STUDIO

• Esclusione intraoperatoria
• Ampie prove di non conformità.

Controllo di un'ipotesi

H0: I batteri probiotici non influenzano la microbiologia della mucosa intestinale e la funzione gastrointestinale delle feci, i parametri immunologici o infiammatori rispetto al controllo o al placebo.

H1: I batteri probiotici riducono significativamente il numero di agenti patogeni adrenti e delle feci migliorano la funzione gastrointestinale e/o i parametri immunologici e/o i parametri infiammatori rispetto al controllo o al placebo.