Probióticos em pacientes com câncer colorretal

ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

A administração de bactérias probióticas tem a hipótese de afetar a composição da microflora intestinal com redução de patógenos em favor de não patógenos. Esses eventos podem modular as respostas imune e inflamatória e a função intestinal.

Dados experimentais demonstraram que a modulação da função da mucosa e da microflora entérica por Lactobacillus plantarum reduz a morbidade e mortalidade séptica em animais. A administração de uma mistura de probióticos demonstrou ser mais eficaz do que os antibióticos para curar a bolsite em humanos.

Como os pacientes submetidos a operações colorretais têm alto risco de desenvolver infecções devido à contaminação intraoperatória com conteúdo enteral e à ocorrência de translocação bacteriana, a alteração da microflora intestinal, por meio da administração de lactobacilos, pode resultar em vantagens importantes para reduzir o risco de complicações intraoperatórias e pós-operatórias sepse.

OBJETIVOS DO ESTUDO

Avaliar se a administração pré-operatória de recondicionamento da mucosa por probiótico pode resultar em aderência à mucosa colônica e alteração da microflora intestinal, podendo modular as respostas imune e inflamatória e a função intestinal.

PROJETO EXPERIMENTAL E MÉTODOS

Desenho geral e métodos de controle Projeto de estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego.

Centros Departamento de Cirurgia, Universidade San Raffaele, Milão, Itália Departamento de Cirurgia, Hospital San Gerardo, Universidade de Milano-Bicocca, Itália

Número de Indivíduos/atribuição a Grupos de Fórmulas Nestes departamentos cerca de 50 pacientes são operados para doença colorretal anualmente com abordagem laparoscópica. Todos esses pacientes são potenciais candidatos a participar do estudo. Espera-se que pelo menos 80% dos pacientes concordem com a participação, enquanto no decorrer do estudo espera-se que cerca de 25% dos participantes desistam. Durante o procedimento de admissão, os critérios de inclusão e exclusão são verificados. Os pacientes elegíveis são informados sobre os objetivos, os antecedentes e o desenho do estudo. Quando o paciente dá seu consentimento para participar do estudo, o estado pré-operatório é avaliado. Os pacientes são então incluídos na população do estudo e designados aleatoriamente para um dos tratamentos. Durante a cirurgia, os critérios de exclusão intraoperatórios são verificados e os pacientes não elegíveis são excluídos de um estudo mais aprofundado. Cada grupo consiste em 15 pacientes para garantir que, ao final do estudo, 10 pacientes por grupo tenham concluído o estudo.

Grupos:

A: alta dose de probióticos (ativo) em comparação com B: baixa dose de probióticos (controle) e C: veículo (placebo)

Regime de dosagem ??

Esquema de dosagem:

Pré-operatório dia 5 a 1. Pós-operatório dia 3 a 8. As três preparações serão dadas 3 vezes ao dia (intervalo de 6 horas).

Duração do estudo 6 meses

CRONOGRAMA DE AVALIAÇÕES

Dia -6 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8

S

I I I I I I MB MB MB MB MB GF GF GF GF GF GF GF GF GF

S = selecionar e informar os pacientes I = dados imunológico-inflamatórios MB = dados microbiológicos GF= função gastrointestinal, pH fecal.

Dados imunológicos-inflamatórios:

DHR, subconjunto de linfócitos (CD3, CD4, CD8, NK), níveis séricos de IgA, PCR, IL-6, lactato.

Número e subconjunto de linfócitos intestinais. Resposta in vitro de linfócitos e macrófagos a mitógenos e LPS.

Dados microbiológicos:

Cultura quantitativa e qualitativa de fezes e mucosa colônica (contagem total de aeróbios e anaeróbios, contagem aeróbia de gram-negativos e positivos)

• Durante a cirurgia serão coletadas duas amostras de mucosa para avaliação microscópica (teste de aderência) e microbiológica da presença de probiótico na mucosa. Além disso, os linfonodos do mesentério serão colhidos para análise microbiológica para avaliar a translocação.

Parâmetros intraoperatórios:

Duração da cirurgia, perda de sangue, transfusão (quantidade e tipo), contaminação abdominal.

Função gastrointestinal:

Observação clínica relacionada a sintomas gastrointestinais e padrão de defecação

Medicação e Tratamentos Concomitantes Todos os pacientes receberão profilaxia antibiótica com cefotetan 2gr 30 minutos antes da cirurgia (dose única) e preparo intestinal com solução isosmótica e enema no dia anterior à cirurgia.

PARÂMETROS DO ESTUDO

Eficácia

Parâmetros Primários de Eficácia

• avaliação morfológica e microbiológica da microflora colônica
• função gastrointestinal

Parâmetros Secundários de Eficácia

• resposta imune e inflamatória
• translocação bacteriana

Situação adversa

Todos os eventos adversos encontrados durante o estudo serão relatados no Formulário de Relato de Caso. Um evento adverso é qualquer alteração adversa desde o início, incluindo doença intercorrente, que ocorre durante o curso do estudo após o início do tratamento, quer seja considerado relacionado ao tratamento ou não.

Cegueira e Randomização

As três fórmulas de estudo são cegas entre si. Tanto as pesquisas quanto os pacientes serão cegos.

A randomização de pacientes em três grupos é realizada com o programa de randomização de computador "Random". Desta forma, os números dos pacientes são atribuídos aleatoriamente ao grupo "fórmula ativa", "placebo de fórmula" ou "fórmula de controle".

Dentro dos três grupos, a randomização é feita em blocos de 10 números de pacientes. Por grupo de estudo são usadas três letras que são atribuídas aleatoriamente aos números dos pacientes.

A lista de randomização pode ser quebrada por eles em caso de evento adverso.

Formulação e Embalagem

A formulação das fórmulas experimentais será em sachê

Distribuição

O investigador é responsável pelo armazenamento das fórmulas do estudo durante o período do estudo. Os sachês devem ser armazenados refrigerados até o momento da distribuição. Durante o tempo real em que o paciente toma a fórmula do estudo, não é necessária a refrigeração dos sachês. O investigador é responsável pela distribuição das fórmulas do estudo na ordem do número do paciente.

Será mantido um registro de dispensário da fórmula de estudo emitida e de qualquer material devolvido.

Preparação, Administração e Dosagem de fórmulas de teste

Rota

Antes e depois da operação, o suplemento é consumido por via oral.

Protocolo de administração Por 5 dias pré-operatórios, além de livre escolha de alimentação hospitalar, e após a cirurgia, do 3º ao 8º dia.

Avaliação de Conformidade

O investigador tomará muito cuidado para que os pacientes cumpram as condições estabelecidas para o estudo, a fim de evitar retiradas desnecessárias por não adesão.

RETIRADA DE INDIVÍDUOS DO ESTUDO

Os sujeitos têm o direito de se retirar do estudo a qualquer momento por qualquer motivo. O investigador também tem o direito de retirar os participantes do estudo em caso de doença intercorrente, eventos adversos, falha do tratamento após um procedimento prescrito, violação de protocolos, cura, motivos administrativos ou outros motivos. É entendido por todos os envolvidos que uma taxa excessiva de retirada pode tornar o estudo ininterpretável: portanto, a retirada desnecessária de indivíduos deve ser evitada. Caso os participantes decidam se retirar, todos os esforços serão feitos para completar e relatar a observação da forma mais completa possível. Uma avaliação final completa no momento da retirada do paciente deve ser feita com uma explicação do motivo pelo qual os sujeitos foram retirados do estudo.

Se o motivo da retirada de um paciente do estudo for um evento adverso ou resultados de exames laboratoriais anormais, o principal evento ou exame específico também será registrado no Formulário de Relato de Caso. Em caso de emergência, quando a condição do paciente exigir conhecimento do tratamento de teste, o rótulo pode ser aberto para determinar a natureza da fórmula de teste dispensada. QUALQUER CÓDIGO QUEBRADO SERÁ CLARAMENTE JUSTIFICADO E EXPLICADO POR COMENTÁRIO NO FORMULÁRIO DE RELATO DE CASO, juntamente com os dados em que o código foi quebrado.

POLÍTICA DE SUBSTITUIÇÃO

Os pacientes que desistirem do estudo serão substituídos, se necessário.

CRITÉRIOS PARA EXCLUSÃO DOS DADOS DOS SUJEITOS DAS ANÁLISES DOS PARÂMETROS DO ESTUDO

• Exclusão intraoperatória
• Ampla evidência de não conformidade.

Testando hipóteses

H0: As bactérias probióticas não afetam a microbiologia da mucosa intestinal e a função gastrointestinal das fezes, os parâmetros imunológicos ou inflamatórios em comparação com o controle ou placebo.

H1: A bactéria probiótica diminui significativamente o número de patógenos aderentes e fecais melhora a função gastrointestinal e/ou parâmetros imunológicos e/ou parâmetros inflamatórios em comparação com o controle ou placebo.